Svelato il mistero degli enzimi JAK

Enzimi JAK/Studio-Immagine: abbondanza di espressione del recettore della superficie cellulare è regolata da JAK. Credito: Science Signaling

È difficile evitare le pubblicità di prodotti farmaceutici nei programmi televisivi e un numero sempre maggiore di esse promuove una classe di farmaci chiamati inibitori JAK, utilizzando un acronimo che presuppone che lo spettatore medio sappia esattamente cosa significa JAK.

Con solo un po’ più di informazioni e attenzione ai dettagli, gli spot pubblicitari potrebbero presentare al pubblico la complessa famiglia di enzimi JAK (pronunciato jack). Sono intimamente coinvolti nell’infiammazione, il che spiega perché questa potente famiglia è spesso un bersaglio di farmaci inibitori. Questi farmaci curano numerose condizioni che vanno dalla colite ulcerosa, all’eczema, all’artrite.

Ora, scienziati in Israele e Germania hanno fatto un’immersione profonda nella biologia molecolare di ogni membro della famiglia JAK e hanno scoperto che competono tra loro quando tentano di legarsi alle cellule. La scoperta potrebbe alla fine portare allo sviluppo di una nuova generazione di terapie con meccanismi di azione che differiscono dall’attuale scuderia di inibitori. Il team globale di collaboratori vede il potenziale nuovo gruppo di farmaci come interventi per disturbi autoimmuni e varie forme di immunodeficienza.

JAK sta per Janus kinases, di cui ce ne sono quattro: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. Quest’ultima è nota come tirosina chinasi, che non è l’orfana della famiglia nonostante la differenza di nome. Tutte le chinasi JAK sono tirosina chinasi e sono tutte anche Janus kinases. Il nome deriva da Giano, il dio bifronte della mitologia romana che poteva vedere in due direzioni diverse contemporaneamente. Un volto di Giano guardava al futuro; l’altro aveva un occhio acuto sul passato.

Allo stesso modo, tutti i membri della famiglia di enzimi JAK sono noti per la loro doppia funzionalità. Ognuno dei quattro possiede due domini di trasferimento del fosfato: tutti i JAKS collegano i composti del fosfato alle code tirosiniche delle citochine.

Ma proprio come i due volti del dio Giano erano diversi, lo sono anche i due domini degli enzimi della famiglia JAK. Uno è nel dominio attivo di trasferimento del fosfato, ovvero è quello che può legare un composto fosfato alla coda tirosinica di una citochina. L’altro dominio è puramente regolatorio, in grado di mediare l’attività enzimatica del dominio opposto.

“Le Janus chinasi si legano ai recettori delle citochine di classe I e II, attivando la segnalazione e regolando la trascrizione genica“, scrive il Dott. Eyal Zoler, autore principale della nuova ricerca sugli enzimi della famiglia JAK. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Science Signaling.

Le citochine sono piccole proteine ​​secrete dalle cellule, in particolare dalle cellule immunitarie e svolgono un ruolo nelle risposte immunitarie. Gli interferoni, che svolgono un ruolo nella risposta del sistema immunitario alle infezioni virali e batteriche, sono citochine. Gli interferoni uccidono anche le cellule tumorali e ne impediscono la crescita.

La lezione da imparare sulle citochine è che servono come molecole di segnalazione, che trasmettono messaggi chimici tra cellule e all’interno delle cellule. Hanno bisogno di membri della famiglia JAK per svolgere questo lavoro vitale.

La segnalazione è l’equivalente di una vasta rete di telecomunicazioni, sebbene a livello molecolare. I messaggi possono influenzare quali geni vengono attivati ​​nel nucleo. Zoler e colleghi hanno scoperto che quando gli interferoni di tipo I proliferano sulla superficie di una cellula bersaglio, l’attività determina il reclutamento di JAK, JAK1 e TYK2, e l’inizio della cascata di segnalazione. “Ma è anche possibile che si presentino anche altri membri della famiglia di enzimi JAK“, hanno scoperto Zoler e il team di ricercatori.

“Le cascate di segnalazione degli interferoni di tipo I sono avviate dal loro legame con l’interferone-alfa1 e l’interferone-alfa2″, ha aggiunto Zoler, ricercatore presso il Weizmann Institute of Science di Rehovot, Israele. “I nostri risultati indicano che l’interferone-alfa1 e l’interferone-alfa2 possono reclutare diversi membri JAK con inaspettata promiscuità; tuttavia, un’attività di segnalazione ottimale richiede JAK1 e TYK2“.

Zoler e colleghi hanno dimostrato che la competizione di legame recettoriale tra i membri della famiglia Janus chinasi potrebbe spiegare perché la segnalazione delle citochine può differire tra vari tipi di cellule, una scoperta chiave nello studio attuale. È questa scoperta che aiuta a spiegare come nuove classi di farmaci possano crescere dalla ricerca del team.

I biologi molecolari di Weizmann e i loro collaboratori del Center for Cellular Nanoanalytics presso l’Università di Osnabrück in Germania descrivono le Janus chinasi come molecole master nella cascata di segnalazione. Mentre molti percorsi di segnalazione intracellulare vanno dalla superficie cellulare al nucleo, quello noto come percorso JAK-STAT, analizzato nel nuovo studio, è uno dei percorsi più diretti.

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Il team è stato in grado di sviluppare una nuova comprensione degli enzimi della famiglia JAK conducendo una serie di esperimenti con interferoni sintetici e linee cellulari carenti di diversi membri della famiglia JAK. Hanno scoperto che i recettori dell’interferone-alfa non erano limitati all’attivazione da parte di TYK2 e JAK1 come suggerisce la saggezza scientifica prevalente. “Più JAK erano in grado di legarsi in modo competitivo ai recettori dell’interferone-alfa per mediare la segnalazione, a seconda delle loro abbondanze relative all’interno della cellula”, ha rivelato il team.

“Chiarire la grammatica molecolare alla base dell’uso differenziale di JAK promette di scoprire nuove strategie terapeutiche per l’immunomodulazione”, hanno concluso Zoler e il suo team.

Fonte:Science Signaling