Succinato vitamina E- Immagine Credit Public Domain.
Studio dal Centro Medico dell’Università di Chicago.
Livelli elevati di massa grassa e proteine associate all’obesità e sono stati collegati a una maggiore crescita tumorale e resistenza all’immunoterapia. Il gene FTO è il gene ritenuto responsabile dell’obesità e sarebbe in grado di attivare o disattivare la funzione di numerosi geni …
In uno studio recentemente pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences, i ricercatori della University of Chicago Medicine hanno identificato la vitamina E succinato (VES) come un agente efficace nel controllo della crescita tumorale promuovendo la degradazione del gene FTO.
L’epigenetica e l’epitrascrittomica svolgono un ruolo cruciale nel modificare l’espressione genica senza alterare la sequenza genica. La N 6 -metiladenosina (m 6 A) è uno di questi meccanismi, in cui i gruppi metilici vengono aggiunti alla posizione N 6 dell’adenosina sull’RNA. L’aggiunta di questi gruppi metilici migliora la stabilità dell’RNA; tuttavia, la loro rimozione da parte di enzimi come FTO può promuovere lo sviluppo di tumori.
La prima m 6 A demetilasi identificata, ha dimostrato di essere sovraregolata in vari tumori. Un team di ricerca guidato da Yu-Ying He, Ph.D., Professore di Medicina nella Sezione di Dermatologia presso l’Università di Chicago, ha condotto uno studio per identificare i candidati in grado di degradare FTO.
FTO ha attirato l’attenzione nel campo dell’obesità ancor prima che il suo ruolo nella modifica dell’RNA fosse pienamente compreso.
“Nei nostri studi precedenti pubblicati nel 2019, abbiamo osservato livelli elevati di FTO nel melanoma, un tipo di cancro della pelle. Abbiamo identificato fattori ambientali come le radiazioni UV e l’esposizione all’arsenico che aumentano i livelli di FTO, portando a modifiche ridotte dell’RNA nel melanoma e in altri tumori“, ha affermato Yu-Ying He.
Sebbene siano stati identificati diversi inibitori di FTO a piccole molecole, la loro utilità clinica è stata limitata a causa dei loro profili di tossicità sconosciuti o indesiderati.
In collaborazione con Chuan He, Ph.D., John T. Wilson Distinguished Service Professor of Chemistry presso l’Università di Chicago e pioniere nel campo dell’epigenetica e dell’epitrascrittomica, il team di Yu-Ying He ha esaminato numerosi composti e ha scoperto il succinato di vitamina E come potenziale degradatore dell’FTO.
“A differenza di altri piccoli inibitori, VES ha un profilo di sicurezza ben caratterizzato ed è ampiamente utilizzato come integratore alimentare“, ha affermato Yu-Ying He.
Utilizzando strumenti di docking molecolare, i ricercatori hanno confermato che VES si lega efficacemente a FTO, portando alla sua degradazione, mentre altre vitamine o derivati della vitamina E non hanno mostrato lo stesso effetto. Poiché la degradazione della maggior parte delle proteine è mediata da ubiquitina ligasi E3, il team ha ulteriormente indagato e identificato DTX2 come ubiquitina ligasi E3 coinvolta nella degradazione di FTO mediata da VES.
“Il succinato di vitamina E è costituito da due parti: succinato, che si lega a FTO, e vitamina E, che si lega a DTX2, la ligasi E3. Questa duplice interazione unisce DTX2 e FTO, facilitando la degradazione di FTO, agendo essenzialmente come una colla molecolare“, ha spiegato Yu-Ying He.
Per esplorare il modo in cui VES sopprime la tumorigenesi e aumenta la sensibilità del tumore all’immunoterapia, i ricercatori hanno condotto esperimenti che hanno dimostrato in ultima analisi che VES aumenta la citotossicità mediata dalle cellule T attraverso la soppressione dell’FTO intrinseca al tumore.
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“In quanto integratore alimentare ampiamente utilizzato con un noto profilo di sicurezza, VES ha il potenziale per essere una strategia terapeutica per i tumori resistenti all’immunoterapia e caratterizzati da elevati livelli di FTO“, ha affermato Yu-Ying He.
Altri autori includono Yan-Hong Cui, Jiangbo Wei, Hao Fan, Wenlong Li, Lijie Zhao, Emma Wilkinson, Jack Peterson, Lishi Xie, Zhongyu Zou, Seungwon Yang, Mark Applebaum, Justin Kline e Jing Chen dell’Università di Chicago.
Fonte:Proceedings of the National Academy of Sciences
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