Immagine, Tau che si aggroviglia nel cervello di un topo. Credito: UW Medicine
Sulla scia delle recenti delusioni per gli studi clinici mirati all’accumulo di placca di amiloide nella malattia di Alzheimer, i ricercatori stanno concentrando una maggiore attenzione sulla proteina tau mal ripiegata, un altro colpevole di malattie cerebrali che causano demenza.
Una nuova ricerca pubblicata su Science Translational Medicine ha scoperto che colpire la proteina Tau anormale attraverso la soppressione di un gene chiamato MSUT2, è promettente per il trattamento della condizione.
Tau, come la proteina amiloide, è un’altra sostanza che si accumula nella malattia di Alzheimer e danneggia le cellule cerebrali. Tuttavia, gli studi clinici mirati alla tau sono molto meno numerosi perché i farmaci mirati alla tau sono difficili da trovare.
In questo studio, i ricercatori hanno concluso che la soppressione del gene MSUT2 potrebbe proteggere le persone dalla malattia di Alzheimer fintanto che la proteina legante l’RNA PolyA Binding Protein Nuclear 1 (PABPN1) non si esaurisce. MSUT2 e PABPNI normalmente lavorano insieme per regolare la biologia della proteina Tau nel cervello.
“Se inibisci MSUT2 e non influisci su PABN1, questo protegge dagli effetti della patologia tau”, ha dichiarato l’autore senior dello studio Brian Kraemer, Professore associato di medicina, divisione di gerontologia e medicina geriatrica presso la School of Medicine dell’Università di Washington che è anche uno scienziato del sistema sanitario Puget Sound Veterans Affairs.
Vedi anche, L’ Alzheimer potrebbe presto essere trattato con radioterapia a basso dosaggio
Kraemer ha dichiarato che l’obiettivo finale dello studio è un trattamento o una cura per il morbo di Alzheimer.
“Le aziende farmaceutiche hanno fortemente investito nella ricerca sull’ amiloide, ma finora questi sforzi non hanno spostato l’ago sui trattamenti per la demenza”, ha detto. “Penso che il campo debba pensare di colpire insieme l’amiloide e la tau perché sia l’amiloide che la tau agiscono insieme per uccidere i neuroni nella malattia di Alzheimer”.
L’autrice senior dello studio Jeanna Wheeler, ricercatrice presso l’Istituto di ricerca biomedica e clinica di Seattle e la VA, ha affermato che la novità dello studio è la scoperta del ruolo del gene MSUT2.
“Abbiamo scoperto MSUT2 originariamente in modo completamente imparziale cercando qualsiasi cosa potesse rendere i vermi, resistenti alla proteina tau patologica. Ora abbiamo dimostrato che questo gene può anche influenzare la tossicità tau nei topi e anche che ci sono differenze in MSUT2 in pazienti umani con l’Alzheimer”, ha detto. “Se potessimo utilizzare MSUT2 in futuro come bersaglio di un farmaco, questo sarebbe un approccio completamente nuovo per il trattamento dell’Alzheimer e di altri disturbi correlati“.
Lo studio presta anche maggiore attenzione al ruolo della patologia Tau nella malattia di Alzheimer.
Il cervello umano sano contiene decine di miliardi di cellule o neuroni specializzati che elaborano e trasmettono informazioni. Interrompendo la comunicazione tra queste cellule, la malattia di Alzheimer provoca la perdita della funzione neuronale e la morte cellulare. Precedenti studi hanno dimostrato che un carico tau anormale è fortemente correlato al declino cognitivo nei pazienti con malattia di Alzheimer, ma l’amiloide non incide allo stesso modo nella malattia. Alcuni disturbi della demenza, come la degenerazione del lobo frontotemporale, possono presentare solo una tau anormale senza depositi di amiloide.
“Se potessi proteggere il cervello dalla sola Tau, potresti fornire un sostanziale beneficio alle persone con malattia di Alzheimer”, ha detto Kraemer. “Allo stesso modo, prendere di mira la Tau nei disordini della demenza correlati all’Alzheimer, come la degenerazione del lobo frontotemporale, sarà quasi sicuramente benefico per i pazienti”.
Questo studio segue i precedenti lavori di questi ricercatori che hanno mostrato risultati molto simili usando il verme C. elegans. I vermi diventano adulti dopo tre giorni dalla nascita, quindi è stato più facile fare esperimenti sulla biologia dell’invecchiamento, rapidamente. Sebbene i vermi non abbiano funzioni cognitive complesse, il loro movimento è influenzato dall’accumulo di Tau. I ricercatori hanno scoperto che potevano curare il verme eliminando il gene MSUT2.
Lo studio più recente ha applicato l’esperimento ai topi, la cui distanza evolutiva per l’uomo è molto più piccola della distanza tra vermi e umani. I ricercatori hanno eliminato il gene MSUT2 nei topi, impedendo così la formazione di grovigli di Tau che uccidono le cellule cerebrali. Ciò ha anche ridotto i problemi di apprendimento e memoria.
Durante l’esame di autopsia dei campioni cerebrali dei pazienti con Alzheimer, i ricercatori hanno scoperto che nei casi più gravi della malattia mancavano sia la proteina MSUT2, sia la sua proteina partner, PABPN1. Questa scoperta suggerisce che i neuroni che perdono la relazione proteica MSUT2 -PABPN1 possono semplicemente morire durante la vita di un paziente.
Inoltre, i topi privi di MSUT2, ma in possesso di un normale complemento di PABPN1 erano fortemente protetti contro la Tau anormale e la conseguente degenerazione cerebrale. Pertanto, i ricercatori hanno concluso che la chiave per aiutare le persone con accumulo anomalo di tau sta nel blocco di MSUT2 preservando l’attività PABPN1.
La ricerca ha coinvolto ricercatori della School of Medicine della University of Washington Alzheimer’s Disease Research Center, della University of Pennsylvania Center for Neurodegenerative Disease e della Michigan State University.
