Con sorprendente frequenza, i laboratori clinici che utilizzano i campioni di sangue per verificare le mutazioni genetiche che aumentano il rischio di cancro, forniscono contrastanti interpretazioni dei rischi associati a particolari varianti dei geni. La scoperta viene da un’analisi dei dati raccolti sui test genetici contenuti in un nuovo registro che ha determinato che il 26 per cento delle varianti geniche individuate nei campioni dei pazienti è oggetto di interpretazioni che differivano tra i diversi laboratori.
In alcuni casi, per esempio, le mutazioni genetiche sono state considerate “probabili” o “sicuramente promotrici del cancro” da alcuni laboratori, mentre da altri “di significato sconosciuto”.
Lo studio, condotto da ricercatori della Scuola di Medicina Perelman della University of Pennsylvania, è stato pubblicato questa settimana nel Journal of Clinical Oncology .
Lo studio segue i progressi nella tecnologia di sequenziamento del DNA che hanno reso possibile lo sviluppo di “pannelli multipli ” di test con schermo simultaneo di decine di geni di rischio. Tale screening è ora sempre più comune per le persone che hanno un cancro di nuova diagnosi o un parente stretto con il cancro. Le varianti del gene rilevate in questi test sono generalmente classificate come benigne, di “significato sconosciuto” o ad esse viene conferito qualche rischio aggiuntivo di cancro.
“Un mancato riconoscimento del vero significato di una variante del gene potrebbe significare analisi o trattamenti di follow-up inutili o inadeguati”, ha detto l’autore senior dello studio Susan M. Domchek, MD, Prof. di Oncologia presso la Scuola di Medicina Perelman e Direttore del the Basser Center for BRCA al Penn’s Abramson Cancer Center.
“I nostri risultati confermano la necessità di iniziative per condividere questi dati e armonizzare le interpretazioni in modo che i medici possono elaborare in modo accurato le informazioni e consigliare i pazienti sui percorsi appropriati da seguire in futuro”, ha aggiunto la ricercatrice.
Per lo studio, Domchek e colleghi, tra cui l’autore Judith Balmaña, MD, Ricercatore principale presso l’Ospedale Vall d’Hebron e Universitat Autònoma di Barcelona e Visiting scholar presso la Penn Medicine al momento dello studio, hanno utilizzato i dati raccolti da PROMPT (Prospective Registry Of Multi-Plex Testing) registry, co-fondata nel 2014 da Penn Medicine, Dana-Farber Cancer Institute, Mayo Clinic e Memorial Sloan Kettering Cancer Center che si propone di affrontare alcuni dei problemi più impegnativi che circondano il test di suscettibilità al cancro.
I dati raccolti per lo studio provenivano da test su 518 individui arruolati in PROMPT. Circa il 95% erano donne e il 68% aveva avuto una diagnosi di cancro. Collettivamente, i test su questi individui avevano rilevato centinaia di varianti in distinti geni, cambiamenti nella solita sequenza di DNA di un gene che possono alterare la funzione del prodotto proteico del gene in un modo tale da aumentare il rischio di cancro durante la vita del paziente. Lo studio comprendeva 603 varianti per le quali esistono interpretazioni da più di un laboratorio per il confronto. (Rapporti su varianti di BRCA1 e BRCA2 – sono stati esclusi – i due più noti geni di rischio di cancro.)
Di queste 603 varianti del gene, la maggior parte (74%) sono state interpretate in modo coerente nei rapporti dei diversi laboratori. Ma una minoranza significativa, circa il 26% delle varianti dei geni rilevate, sono state interpretate in maniera non coerente dai diversi laboratori.
La maggior parte delle incongruenze che riguardavano le varianti dei geni erano relative alla classificazione di “variante benigna” da parte di alcuni laboratori e ” variante di significato sconosciuto” da parte di altri.
L’etichetta “significato sconosciuto” indica generalmente che una variante della sequenza di DNA di un gene che era correlato al cancro ha un impatto incerto sulla funzione della proteina che il gene codifica e di conseguenza ha un impatto sconosciuto sul rischio di cancro. Di per sé,la cosa non dovrebbe alterare la gestione del paziente, ma c’è il rischio che in alcuni casi si potrebbe sottoporre il paziente a inutile chirurgia preventiva, per esempio per rimuovere seni che sono perfettamente sani e improbabilmente svilupperanno il cancro. “E ‘importante capire che le varianti di significato sconosciuto non dovrebbero essere gestite nello stesso modo in cui vengono gestite note “mutazioni dannose”, ha detto Domchek.
Potenzialmente peggiori sono state il 36 per cento delle discrepanze – che hanno colpito circa uno su nove degli individui testati – in cui una variante è ritenuta probabile o definitivamente promotrice del cancro da almeno un laboratorio e di “significato sconosciuto” dagli altri. “Una discrepanza del genere può fare una reale differenza nel modo in cui un medico gestisce un paziente”, ha detto Domchek.
Le discrepanze clinicamente più rilevanti sono state trovate più comunemente nelle varianti di CHEK2, PALB2 e BRIP1, geni oncosoppressori, con ruoli importanti nella risposta al danni al DNA.
Il rischio conferito da una determinata variante del gene può essere stimato da studi genetici di grandi gruppi di persone e studi biologici della funzione delle varianti delle proteina, ma queste stime spesso lasciano ampi margini di disaccordo. Alcune varianti del gene sono abbastanza rare nella popolazione, il che rende intrinsecamente difficile stimare i rischi associati.
Gli autori sollecitano una maggiore condivisione dei dati presenti nei registri on-line che dovrebbe spingere gli scienziati e laboratori a risolvere quelle discrepanze ovunque possibile. Gli autori suggeriscono anche che i laboratori forniscono registri con ulteriori informazioni sul modo in cui arrivano alla loro interpretazione di rischio, in modo che le ragioni di eventuali discrepanze diventano più chiare.
” I registri on-line hanno un ruolo importante da svolgere negli sforzi per standardizzare le classificazioni di varianti dei gene con l’obiettivo di ridurre al minimo i potenziali danni causati da falsi allarmi o false rassicurazioni conseguenti test genetici per il rischio di cancro”, ha concluso Domchek.
Fonte: Penn Medicine
