Fonte: nella rete cerebrale dell’NCBI, ogni punto rappresenta un gene e ogni linea è indicativa di co-espressione genica.( Glioblastoma) Credito: Oncotarget.
Uno studente universitario ha scoperto i geni associati al glioblastoma, un tipo aggressivo di cancro al cervello.
Quando Leland Dunwoodie, uno studente universitario in biochimica, ha iniziato la ricerca su “alcune cose umane” nella primavera del 2016, non immaginava che avrebbe scoperto 22 geni implicati nel glioblastoma, il tipo più aggressivo di cancro al cervello.
“Sicuramente non sono venuto a Clemson pensando alla ricerca sul cancro al cervello “, ha detto Dunwoodie. “Stavo lavorando a un progetto con uva e altre piante e ho detto al Dr. Alex Feltus che volevo fare ricerca su qualcosa di umano e lui mi ha detto:” È bello, scegli un organo “.
( Vedi anche:Nuova strategia blocca la progressione del glioblastoma).
Dopo aver consultato anche la sua famiglia, Dunwoodie ha deciso di fare ricerca sul cervello e in particolare sul cancro al cervello. Un precedente tirocinio estivo al Van Andel Institute aveva stimolato il suo interesse per la ricerca sul cancro .
Pubblicato a gennaio 2018 sulla rivista Oncotarget, lo studio di Dunwoodie è il primo a descrivere le relazioni di co-espressione tra un gruppo di 22 geni specifici implicati nel glioblastoma, un tipo di cancro al cervello estremamente maligno e caratterizzato dalla sua letalità. I pazienti con glioblastoma hanno un tempo di sopravvivenza medio di soli 14,6 mesi dopo la diagnosi.
“Come molti altri tumori, malattie e tratti complessi, il glioblastoma è controllato da una varietà di fattori genetici ed epigenetici”, ha detto Dunwoodie.
Tuttavia, la complessità del glioblastoma è adatta per la ricerca nel Systems Genetics Lab del Professor Feltus nel dipartimento di genetica e biochimica, dove Dunwoodie è uno studente. La genetica dei sistemi, come suggerisce il nome del laboratorio, utilizza approcci basati su computer e matematica per analizzare i sistemi biologici, come i geni e le vie regolatorie.
Per la scoperta, Dunwoodie ha prima compilato i dati di due database pubblici online per informazioni genomiche: il Cancer Genome Atlas (TCGA) e il Centro nazionale per le informazioni sulle biotecnologie (NCBI).
Dal TCGA sono stati scaricati oltre 2.000 set di dati di espressione di tumore, ognuno dei quali specifica come le cellule tumorali differiscono dalle cellule normali a livello genetico. Cinque tipi diversi di tumori, compresi carcinoma della vescica, dell’ovaio, della tiroide, del glioma inferiore e del glioblastoma, sono stati inclusi nei dati per ottenere un caso studio a tutto tondo.
Gli oltre 2.000 dataset, ciascuno con circa 75.000 geni, sono stati quindi organizzati in una matrice di espressione genica (GEM), una tabella che quantifica il livello di espressione di ciascun gene in ogni campione. Ad esempio, uno dei geni estratti da TCGA, chiamato LAPTM5, codifica una proteina coinvolta nella formazione delle cellule del sangue. Nella matrice di espressione genica, LAPTM5 è stato valutato su ciascun tipo di tumore per valutare se è eccessivamente attivo (sovraespresso) o underactive (sottoespresso) in un tipo di tumore rispetto a un altro. La valutazione è stata indicata da una classificazione numerica. Lo stesso processo di punteggio è stato quindi condotto per 74.999 geni rimanenti tra i cinque tipi di tumore nei dati TCGA.
Un separato GEM, comprendente 210.000 geni provenienti da 204 serie di dati dal database NCBI – inclusi campioni di cervello normali, campioni di cervello di glioblastoma e campioni di cervello di pazienti con malattia di Parkinson – è stato creato in modo indipendente per il confronto. Will Poehlman, uno studente laureato nel Systems Genetics Lab, ha assistito Dunwoodie nella preparazione di questi GEM.
Usando un nuovo software per computer sviluppato da Feltus e dall’ex studente universitario Stephen Ficklin – che ora è un assistente alla Washington State University – Dunwoodie è stato quindi in grado di tradurre i GEM in due reti di co-espressione genica (GCN) in una rappresentazione visiva deiGEM. I dati forniscono informazioni su come i geni interagiscono tra loro.
Il pacchetto software, noto come Knowledge Independent Network Construction (KINC), è nuovo in quanto trova relazioni di espressione tra geni senza che i ricercatori debbano condurre analisi preventive. Questo metodo indipendente dalla conoscenza riduce la quantità di “rumore” – dai protocolli di laboratorio o dalla variazione naturale tra le cellule – che può impedire l’individuazione di interazioni genetiche.
“Attraverso i due GCN, abbiamo trovato un gruppo di 22 geni che sono stati co-espressi in un singolo modulo sia nella rete di Cancer Genome Atlas che nella rete cerebrale dell’NCBI“, ha detto Dunwoodie. “Solo circa 70 geni si sovrapponevano tra le due reti, e 22 di essi erano nello stesso modulo – lo stesso gruppo di geni co-espressi.” La sovrapposizione era davvero facile da individuare”.
“Mentre è allettante pensare che i geni – molti dei quali funzionano nel sistema immunitario – si nutrono l’un l’altro per influenzare il glioblastoma”, dice Dunwoodie, ” questo non è esattamente il caso. È difficile dire che stanno lavorando insieme, perché queste sono correlazioni, quindi, se la persona A corre otto miglia nello stesso giorno in cui la persona B corre otto miglia, non significa necessariamente che stiano correndo insieme. È più probabile che questi geni siano regolati allo stesso modo e probabilmente ci sono molte cose che li regolano che non possiamo attualmente identificare”.
Inoltre, questi 22 geni, se confrontati tra campioni di glioblastoma e campioni non cancerosi, hanno mostrato livelli di co-espressione molto più forti nel glioblastoma, suggerendo un meccanismo di regolazione specifico della malattia. La stessa scoperta è stata fatta quando è stato confrontato il glioblastoma con glioma di grado inferiore, un tipo meno aggressivo di cancro al cervello, indicando un’attività specifica del glioblastoma nei 22 geni. L’altra scoperta degna di nota dello studio ha mostrato che i 22 geni sono più associati al glioblastoma mesenchimale, un sottotipo distinto del cancro e che quando i geni sono altamente espressi, riducono il tempo di sopravvivenza per i pazienti nel gruppo mesenchimale.
Il team è solo un passo verso la comprensione della patogenesi del glioblastoma.
“Sarebbe bello scoprire cosa stanno facendo specificamente i 22 geni”, ha detto Dunwoodie. “Sono espressi nelle cellule immunitarie circostanti? Sono una causa del cancro o sono un effetto del cancro? Il cancro si diffonde grazie alla loro espressione? Perché questi geni sono co-espressi lì e cosa stanno facendo? Sono domande che devono ancora evere risposta”.
“La ricerca sul cancro è interessante perché ci sono così tante persone straordinarie che fanno tante cose incredibili, ma questo è solo una goccia nel secchio”, ha detto Dunwoodie. “Per me, il vero scopo è che i pazienti vengano curati: ottenere un articolo pubblicato è fantastico, ma nessuno è stato immediatamente curato per questo e questo è l’obiettivo finale: curare il paziente!”.
Fonte: Oncotarget
