Immagine:tudio: Target dei neutrofili per il trattamento della sindrome da distress respiratorio acuto in COVID 19. Credito di immagine: Kateryna Kon / Shutterstock.
Scienziati di Taiwan hanno recentemente pubblicato un rapporto sul loro uso di strategie anti-neutrofili per trattare la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) – una condizione pericolosa per la vita che può insorgere in casi critici di COVID-19 – sulla rivista Frontiers in Pediatrics.
La maggior parte dei casi di COVID-19 sono lievi e causano sintomi di raffreddore e simil-influenzali: febbre, tosse e mancanza di respiro. A volte questi sintomi sono accompagnati da mal di gola e stanchezza, spesso con sintomi intestinali come dolore addominale e diarrea, anosmia (perdita dell’olfatto) e perdita del gusto. Tuttavia, una percentuale significativa di casi sviluppa complicanze come ARDS, shock settico e trombosi, che spesso culminano in insufficienza multiorgano e morte.
I fattori di rischio per gli esiti avversi includono: l’età di una persona (con quelli sopra i 65 anni particolarmente compromessi) e la presenza di condizioni mediche croniche come diabete, malattie cardiovascolari e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
Ruolo dei neutrofili nell’immunità e nell’infiammazione
La risposta immunitaria innata contro SARS-CoV-2 dipende fortemente dai neutrofili, un tipo di globuli bianchi che guida la risposta immunitaria del corpo ai patogeni. In genere, in qualsiasi infezione, i neutrofili vengono reclutati nel tessuto danneggiato, nel quale si infiltrano tramite rotolamento, adesione o trasmigrazione.
Una volta lì, vengono attivati e secernono diverse sostanze chimiche effettrici che causano la distruzione dei patogeni, oltre a inghiottire i patogeni con la fagocitosi. Alcuni dei meccanismi infiammatori mediante i quali distruggono gli agenti patogeni infettivi includono il rilascio di superanione per burst respiratorio, la degranulazione con rilascio di proteasi e la formazione di trappola extracellulare dei neutrofili (NET).
Tuttavia, questi processi associati all’infiammazione indotta dai neutrofili possono anche peggiorare il danno tissutale anche se proteggono dall’agente patogeno. In quanto tali, un numero elevato di neutrofili è caratteristico di molteplici condizioni infiammatorie (sia acute che croniche) nonché malattie autoimmuni, tra cui asma, BPCO, aterosclerosi e trombosi, epatite autoimmune e malattia infiammatoria intestinale.
In questo caso, gli RNA SARS-CoV-2 agiscono come modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP). Questi sono riconosciuti dai recettori Toll-like (TLR) come TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9. Ciò provoca l’attivazione delle vie dell’interferone, insieme a molte citochine pro-infiammatorie come IL-6.
Immunità disregolata e infiammazione nelle infezioni gravi
Inizialmente, la risposta immunitaria innata dei neutrofili e dei macrofagi attivati protegge il corpo da SARS-CoV-2, ma con l’ aumentare della carica virale, si instaurano esuberanti risposte infiammatorie. In concomitanza con la distruzione delle cellule da parte del virus che si replica attivamente nella malattia grave, questo porta a enormi danni ai tessuti. Le cellule danneggiate e morenti inducono risposte immunitarie disregolate con conseguente tempesta di citochine. Ancora una volta, i circuiti di feedback positivi come quello formato da IL-1β e NET esacerbano l’infiammazione. Possono verificarsi danni ai nervi a causa dell’invasione virale diretta, nonché delle specie reattive dell’ossigeno secreto dai neutrofili (ROS) e dei NET.
L’effetto dei macrofagi e dei neutrofili attivati è quindi quello di indurre il grave edema polmonare non cardiogeno chiamato ARDS. Pertanto, il rapporto tra neutrofili e linfociti viene utilizzato come marker di alto rischio di complicanze, inclusa l’ARDS nei pazienti COVID-19.
Documenti precedenti hanno suggerito che l’uso di terapie antivirali e antinfiammatorie sopprime la replicazione virale e previene le risposte immunitarie disregolate in COVID-19.
Infiammazione neutrofila il segno distintivo dell’ARDS
Gli autori citano un altro articolo: “L’infiltrazione di neutrofili è il segno distintivo dell’ARDS“. Questo è vero per il liquido di lavaggio broncoalveolare, che contiene sia alti livelli di neutrofili che microparticelle da essi derivate, così come altre chemochine che attivano le cascate di reclutamento dei neutrofili.
La conta dei neutrofili è generalmente elevata nel COVID-19, in proporzione alla gravità della malattia. Queste cellule sono fondamentali per la tempesta di citochine. Pertanto, gli inibitori dei neutrofili di vario tipo vengono esaminati per il loro possibile valore nel mitigare l’ARDS grave correlata a COVID-19.
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Inibitori delle chemochine e anticorpi anti-EMP2
I neutrofili al di fuori del compartimento vascolare mostrano un legame più elevato delle chemochine, con attivazione dei recettori attivati dalla proteinasi (PAR) su molte cellule immunitarie, endoteliali ed epiteliali innate, che innescano il rilascio di citochine pro-infiammatorie e chemochine. Il flusso risultante di sostanze chimiche include TNF, IL-1β, IL-2 e IL-6 e le chemochine CXCL8 (IL-8) e CCL2, tutte collegate allo sviluppo della ARDS.
Una strategia per trattare o prevenire l’ARDS in questi pazienti, quindi, sarebbe il blocco delle chemochine, che non è, tuttavia, sufficiente a prevenire completamente il reclutamento dei neutrofili.
Ancora una volta, la proteina virale causa la secrezione di IL-8 dall’epitelio polmonare, mentre le cellule alveolari di tipo I rilasciano la proteina 2 della membrana epiteliale (EMP2) che regola la migrazione dei neutrofili nell’ARDS. Gli anticorpi anti-EMP2 potrebbero quindi ridurre l’infiltrazione dei neutrofili.
Formil peptide antagonisti
Sono attivati anche dai peptidi formilici mitocondriali, anch’essi ricchi di ARDS. Gli antagonisti del recettore 1 del formile peptide sono stati testati e trovati essere promettenti nel trattamento dell’ARDS in COVID-19.
Il ruolo degli inibitori NET
I NET sono reti appiccicose di cromatina estrusa da neutrofili decorate con i componenti di vari granuli di neutrofili e il muco viscoso è più ricco di NET. Il virus stimola i neutrofili sani a formare NET che sono elevati negli individui positivi a COVID-19 e causano microtrombi. Pertanto, i farmaci che mantengono la viscosità dell’espettorato erano preferibili e in questi pazienti sono stati evitati i mucolitici. Gli inibitori di NET riducono anche la formazione di NET e i marcatori M1 dei macrofagi nei topi con danno polmonare acuto.
In ARDS, la fagocitosi dei macrofagi dei NET è inferiore al normale, mentre l’efferocitosi dei macrofagi è promossa dalla via AMPK. Questo offre un altro percorso per l’intervento in ARDS.
Inibitori dell’elastasi neutrofila
Diversi farmaci che influenzano la funzione dei neutrofili sono usati nelle malattie polmonari e questi, insieme ad altri farmaci che mirano ai neutrofili, potrebbero essere usati per inibire l’ARDS. Questi includono gli inibitori dell’elastasi neutrofila come Sivelestat, poiché questo enzima, come parte della famiglia della serina proteasi, è noto per causare ARDS e per esacerbare l’asma e la BPCO. Un’altra potenziale terapia è l’uso della catepsina C o DPP1, che attiva le serina proteasi come l’elastasi neutrofila.
N-acetil cisteina
L’N-acetilcisteina (NAC), che viene utilizzata nelle malattie respiratorie e nelle malattie della pelle per la sua attività mucolitica e antiossidante, è anche un inibitore del burst respiratorio e si è scoperto che riduce il danno polmonare attivo. Ci sono alcune prove del beneficio del NAC nell’ARDS associata a COVID-19.
Farmaci che aumentano i livelli di cAMP / cGMP
Le fosfodiesterasi (PDE) sono enzimi che scompongono il cAMP e il cGMP, le molecole che agiscono come secondo messaggero. Questi appartengono alla classe degli enzimi che metabolizzano l’adenosina monofosfato ciclico del secondo messaggero intracellulare (cAMP) e il guanosina monofosfato ciclico (cGMP). In particolare, PDE4 specifica per cAMP è presente su un’ampia varietà di cellule immunitarie e svolge un ruolo nell’infiammazione polmonare indotta dai neutrofili. Gli inibitori PDE4 sono quindi un’altra opzione di trattamento da esplorare.
Tra le altre possibili terapie figurano farmaci che aumentano i livelli di cAMP come il Dipiridamolo e la Pentossifillina, un inibitore-cum-immunomodulatore piastrinico.
Altre potenziali strategie
Gli inibitori della DNasi come la dornase alfa potrebbero aiutare a lisare l’espettorato; Disulfiram (un inibitore del gasdermin D), può prevenire la NETosis; e una varietà di inibitori di chemochine / citochine come l’antagonista dell’IL-6R Tocilizumab e l’inibitore dell’IL-1R Anakinra, sono in fase di sperimentazione clinica per il loro valore in COVID-19.
Infine, i corticosteroidi sono già raccomandati per i pazienti gravemente malati con COVID-19 sui ventilatori o che ricevono un’integrazione di ossigeno, per i loro effetti antinfiammatori. Tuttavia, possono promuovere l’infiammazione neutrofila. Sono necessari ulteriori studi per esplorare il loro utilizzo.
Anche i vecchi immunomodulatori come il Dapsone e la Colchicina vengono testati per il loro effetto inibitorio sulle citochine pro-infiammatorie. L’Idrossiclorochina e l’Azitromicina sono state inizialmente fortemente raccomandate da molti nei media popolari, principalmente a causa della loro promettente attività in vitro, ma sono cadute in disgrazia dopo che diversi studi non hanno mostrato alcun beneficio.
Conclusione
Pertanto, lo studio attira l’attenzione sul potenziale dei farmaci antineutrofili per migliorare la gravità dell’ARDS in COVID-19 e quindi migliorare il risultato prevenendo un’eccessiva attivazione dei neutrofili.
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