(Stenosi aortica calcificata-Immagine:Credit:Public Domain).
La stenosi aortica calcifica acquisita si manifesta in età adulta avanzata, quando la valvola aortica perde elasticità e diventa calcifica e fibrotica. E’ la malattia valvolare più comune negli anziani e anche la terza causa principale di malattie cardiache in generale. Nelle persone colpite, il calcio inizia ad accumularsi nelle valvole cardiache e nei vasi nel tempo, fino a quando non si induriscono. Di conseguenza, il flusso sanguigno dalla camera di pompaggio del cuore al corpo viene ostruito, causando insufficienza cardiaca. Attualmente non esiste alcuna terapia medica. Tutto ciò che i pazienti possono fare è un intervento chirurgico per sostituire la valvola.
Dopo 15 anni di lavoro incessante, un team di scienziati dei Gladstone Institutes ha ora scoperto un potenziale farmaco candidato per la stenosi della valvola aortica che funziona sia nelle cellule umane che negli animali ed è pronto a passare a una sperimentazione clinica.
I lrisultati dello studio sono stati appena pubblicati sulla rivista Science.
“La malattia viene spesso diagnosticata in una fase precoce e la calcificazione delle valvole cardiache peggiora nel corso della vita del paziente con l’avanzare dell’età”, afferma il Presidente e Direttore del Roddenberry Stem Cell Center Deepak Srivastava, MD, che ha guidato lo studio. “Se potessimo intervenire presto nella vita con un farmaco efficace, potremmo potenzialmente prevenire l’insorgenza della malattia semplicemente rallentandone la progressione e spostando l’età delle persone che richiedono interventi di 5 o 10 anni. Potremmo evitare decine di migliaia di interventi chirurgici di sostituzione delle valvole ogni anno”.
Questo vale anche per i milioni di americani – circa l’uno o il due per cento della popolazione – con un’anomalia congenita chiamata valvola aortica bicuspide, in cui la valvola aortica ha solo due lembi invece dei tre normali. Alcune persone potrebbero non sapere nemmeno di avere questa comune anomalia cardiaca e molte verranno diagnosticate verso i quarant’anni. “Siamo in grado di rilevare questa anomalia della valvola attraverso un’ecografia”, spiega Srivastava, che è anche cardiologa pediatrica e Professore presso il Dipartimento di Pediatria della UC San Francisco (UCSF). “Circa un terzo dei pazienti con valvola aortica bicuspide, che è un numero molto elevato, svilupperà una calcificazione sufficiente per richiedere un intervento“.
La ricerca di Srivastava sulla malattia della valvola cardiaca è iniziata nel 2005, quando ha curato una famiglia in Texas che aveva questo tipo di calcificazione ad esordio precoce. Dopo tutti questi anni, grazie alle cellule donate dalla famiglia, il suo team ha finalmente trovato una soluzione per aiutare queste famiglie e tante altre persone.
Un approccio olistico alla ricerca di una terapia
I membri della famiglia trattati da Srivastava avevano una malattia che ha attraversato cinque generazioni e consentito al team di identificare la causa: una mutazione in una copia del gene NOTCH1. Le mutazioni in questo gene causano una malattia della valvola aortica calcificata in circa il 4% dei pazienti e possono anche causare l’ispessimento delle valvole che provocano problemi nei neonati. Nell’altro 96% dei casi, la malattia si manifesta sporadicamente.
“La mutazione NOTCH1 ci ha fornito un punto d’appoggio per capire cosa va storto in questa malattia comune, anche se la maggior parte delle persone non avrà quella mutazione” afferma Srivastava. “Abbiamo scoperto che il processo che porta alla calcificazione della valvola è per lo più lo stesso sia che gli individui abbiano la mutazione o meno. Le cellule della valvola si confondono e iniziano a pensare di essere cellule ossee, quindi iniziano a deporre il calcio che porta all’indurimento e al restringimento delle valvole”.
Alla ricerca di un trattamento, il gruppo di scienziati ha scelto un nuovo approccio olistico piuttosto che concentrarsi semplicemente su un singolo bersaglio, come il gene NOTCH1.
“Il nostro obiettivo era quello di sviluppare un nuovo quadro per scoprire le terapie per le malattie umane”, afferma Christina V. Theodoris, MD, Ph.D., autrice principale dello studio, del Boston Children’s Hospital. “Volevamo trovare terapie promettenti che potessero trattare la malattia al suo interno, invece di trattare solo alcuni sintomi specifici o aspetti periferici della malattia”.
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Quando Theodoris si unì per la prima volta al laboratorio di Srivastava a Gladstone, era una studentessa laureata all’UCSF. A quel tempo, i ricercatori sapevano che la mutazione del gene NOTCH1 causava la malattia delle valvole, ma non avevano gli strumenti per studiare ulteriormente il problema, soprattutto perché era molto difficile ottenere le cellule delle valvole dai pazienti.
“Il mio primo progetto è stato quello di convertire le cellule delle famiglie di pazienti in cellule staminali pluripotenti indotte (iPS), che hanno il potenziale di diventare qualsiasi cellula del corpo e trasformarle in cellule che rivestono la valvola, permettendoci di capire perché il la malattia si verifica “, dice Theodoris. “Il mio secondo progetto è stato quello di creare un modello murino di malattia della valvola aortica calcifica”.
Un farmaco candidato sale al vertice
Per questo ultimo studio, gli scienziati hanno cercato molecole in grado di correggere la rete complessiva che va storta nella malattia della valvola cardiaca e porta alla calcificazione. Per fare ciò, i ricercatori hanno prima dovuto determinare la rete di geni che vengono attivati o disattivati nelle cellule malate.
Quindi, hanno utilizzato un metodo di intelligenza artificiale, realizzando un programma di apprendimento automatico per rilevare se una cellula era sana o malata in base a questa rete di geni. Successivamente hanno trattato cellule umane malate con quasi 1.600 molecole per vedere se qualche farmaco potesse spostare la rete nelle cellule malate abbastanza da riclassificarle come sane dal programma di apprendimento automatico. I ricercatori hanno identificato alcune molecole che potrebbero correggere le cellule malate riportandole allo stato normale.
“Il nostro primo screening è stato eseguito con cellule che hanno la mutazione NOTCH1, ma non sapevamo se i farmaci avrebbero funzionato sull’altro 96% dei pazienti con la malattia”, afferma Srivastava.
Fortunatamente, Anna Malashicheva, Ph.D., dell’Accademia delle scienze russa, aveva raccolto cellule valvolari da oltre 20 pazienti al momento della sostituzione chirurgica e Srivastava ha avviato una proficua collaborazione con il suo gruppo per fare una “sperimentazione clinica in laboratorio”.
“Abbiamo testato le molecole promettenti su cellule di questi 20 pazienti con calcificazione della valvola aortica senza cause genetiche note“, aggiunge Srivastava. “Sorprendentemente, la molecola che sembrava più efficace nello studio iniziale è stata in grado di ripristinare la rete genica anche nelle cellule di questi pazienti”.
Dopo aver identificato un candidato promettente in laboratorio sia per NOTCH1 che per casi sporadici di malattia della valvola aortica calcifica, Srivastava e il suo team hanno condotto una “sperimentazione preclinica” in un modello murino della malattia. Volevano determinare se la molecola avrebbe effettivamente funzionato in un intero organismo vivente.
Gli scienziati hanno confermato che il candidato terapeutico potrebbe prevenire e curare con successo la stenosi aortica calcificata. Nei topi giovani che non avevano ancora sviluppato la malattia, la terapia ha impedito la calcificazione della valvola. E nei topi che avevano già la malattia, la terapia ha effettivamente arrestato la malattia e, in alcuni casi, ha portato alla reversione della malattia. Questo risultato è particolarmente importante poiché la maggior parte dei pazienti non viene diagnosticata fino a quando la calcificazione non è già iniziata.
“La nostra strategia per identificare le terapie di correzione della rete genica che trattano il meccanismo di base della malattia può rappresentare un percorso avvincente per la scoperta di farmaci in una serie di altre malattie umane”, afferma Theodoris. “Molte terapie trovate in laboratorio non si traducono bene per gli esseri umani o si concentrano solo su un sintomo specifico. Speriamo che il nostro approccio possa offrire una nuova direzione che potrebbe aumentare la probabilità che le terapie candidate siano efficaci nei pazienti”.
La strategia dei ricercatori si è basata in gran parte sui progressi tecnologici, comprese le cellule iPS umane, l’editing genetico, il sequenziamento mirato dell’RNA, l’analisi di rete e l’apprendimento automatico.
“Il nostro studio è un ottimo esempio di come le moderne tecnologie stiano facilitando i tipi di scoperte che sono possibili oggi, ma non lo erano molto tempo fa”, afferma Srivastava. “L’utilizzo di cellule iPS umane e l’editing genetico ci ha permesso di creare un gran numero di cellule rilevanti per il processo della malattia, mentre potenti algoritmi di apprendimento automatico ci hanno aiutato a identificare, in modo non parziale, i geni importanti per distinguere tra cellule sane e cellule malate”.
“Utilizzando tutta la conoscenza che abbiamo raccolto in un decennio e mezzo, combinata con gli strumenti più recenti, siamo stati in grado di trovare un farmaco candidato che può essere portato agli studi clinici“, aggiunge Srivastava. “Il nostro obiettivo finale è sempre quello di aiutare i pazienti, quindi l’intero team è molto contento di aver trovato una terapia che potrebbe davvero migliorare la vita”.
Fonte:Science
