Steatosi epatica non alcolica-Immagine Credit Public Domain–
Immagine: le cellule stellate epatiche insieme alle loro intricate proiezioni cellulari (verde) sono mostrate avvolte attorno ai vasi sanguigni (grigio) nel fegato sano. Credito: Wang, et al., Sci. Trad. Med . volume 15, add3949. (2023)
Utilizzando le ultime tecnologie, tra cui sia il sequenziamento a nucleo singolo di topi e tessuto epatico umano e l’imaging 3D avanzato di topi per caratterizzare le principali cellule epatiche produttrici di cicatrici, i ricercatori hanno scoperto nuovi bersagli farmacologici candidati per la steatosi epatica non alcolica (NAFLD) . La ricerca è stata condotta dai ricercatori della Icahn School of Medicine del Monte Sinai.
Utilizzando questi metodi innovativi, i ricercatori hanno scoperto una rete di comunicazione cellula-cellula che guida le cicatrici con l’ avanzare della malattia del fegato. I risultati, “An autocrine signaling circuit in hepatic stellate cells underlies advanced fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis”, pubblicati online il 4 gennaio su Science Translational Medicine, potrebbero portare a nuovi trattamenti.
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Caratterizzata da grasso nel fegato e spesso associata a diabete di tipo 2, ipertensione e lipidi nel sangue elevati, la NAFLD è una minaccia mondiale. Negli Stati Uniti, si stima che ne sia affetto dal 30 al 40 percento degli adulti, con circa il 20 percento di questi pazienti che hanno uno stadio più avanzato chiamato steatoepatite non alcolica, o NASH, che è caratterizzata da infiammazione del fegato e può progredire in cicatrizzazione avanzata (cirrosi) e insufficienza epatica.
La NASH è anche la causa in più rapida crescita di cancro al fegato in tutto il mondo. “Poiché gli stadi avanzati della NASH sono causati dall’accumulo di fibrosi o cicatrici, i tentativi di bloccare la fibrosi sono al centro degli sforzi per trattare la NASH, ma attualmente nessun farmaco è approvato per questo scopo”, affermano i ricercatori.
Come parte degli esperimenti, i ricercatori hanno eseguito il sequenziamento a singolo nucleo in studi paralleli su entrambi i modelli murini di NASH e tessuto epatico umano di nove soggetti con NASH e due controlli. Hanno identificato un numero condiviso di 68 coppie di potenziali bersagli farmacologici tra le due specie. Inoltre, i ricercatori hanno testato un farmaco antitumorale esistente su una di queste coppie nei topi, come proof of concept.
“Abbiamo mirato a comprendere le basi di questa cicatrizzazione fibrotica e identificare bersagli farmacologici che potrebbero portare a nuovi trattamenti per la NASH avanzata studiando le cellule stellate epatiche, che sono le principali cellule produttrici di cicatrici nel fegato“, ha affermato l’autore senior dello studio Scott L. Friedman, MD che ha collaborato con il Dr. Arthur M. Fishberg, Professore di Medicina, Preside per la Scoperta Terapeutica e Capo del Dip. di Malattie del Fegato all’Icahn Mount Sinai. “Combinando questo nuovo approccio di imaging del fegato, un metodo avanzato di purificazione dei tessuti che consente una visione approfondita, insieme all’analisi dell’espressione genica nelle singole cellule stellate, abbiamo svelato una comprensione completamente nuova di come queste cellule generano cicatrici man mano che la NASH avanza verso le fasi avanzate“.
“Abbiamo confermato l’importanza di una di queste coppie di proteine, NTF3-NTRK3, utilizzando una molecola già sviluppata per bloccare NTRK3 nei tumori umani e l’abbiamo riproposta per stabilire il suo potenziale come nuovo farmaco per combattere la fibrosi NASH”, ha affermato il primo autore dello studio Shuang (Sammi ) Wang, Ph.D., istruttore nella Divisione delle malattie del fegato. “Questa nuova comprensione dello sviluppo della fibrosi suggerisce che la fibrosi avanzata può avere un repertorio unico di segnali che accelerano le cicatrici, che rappresentano una serie di bersagli farmacologici precedentemente non riconosciuti“.
I ricercatori ipotizzano che il circuito di come le cellule comunicano tra loro si evolva con il progredire della malattia, quindi alcuni farmaci potrebbero essere più efficaci prima e altri in stadi più avanzati. E lo stesso farmaco potrebbe non funzionare per tutti gli stadi della malattia.
I ricercatori stanno attualmente lavorando con i chimici dell’Icahn Mount Sinai per ottimizzare ulteriormente gli inibitori NTRK3 per il trattamento della fibrosi epatica. Successivamente, i ricercatori hanno in programma di vagliare funzionalmente tutti i candidati interagenti in un sistema di coltura cellulare, seguito da test in modelli preclinici di malattie del fegato, come hanno fatto per NTRK3. Inoltre, sperano di estendere i loro sforzi per determinare se interazioni simili tra le cellule fibrogeniche sono alla base della fibrosi di altri tessuti tra cui cuore, polmoni e reni.
