Immagine: Jerry Mendell, M.D. Credit: Nationwide Children’s Hospital.
Una sola infusione endovenosa di alta dose di terapia genica ha esteso la sopravvivenza dei pazienti con atrofia muscolare spinale di tipo 1 (SMA tipo 1) in uno studio clinico di fase 1, secondo uno studio pubblicato oggi nel New England Journal of Medicine.
Lo studio è stato condotto da ricercatori del National Children’s Hospital in collaborazione con AveXis, Inc. e l’Ohio State University College of Medicine.
“La mia squadra al Nationwide Children’s ha lavorato con impegno e dedizione per sviluppare una terapia fornire un’opzione terapeutica alle famiglie ai neonati con SMA tipo 1”, afferma Jerry Mendell, ricercatore principale del Center for Gene Therapy at Nationwide Children’s.
“L’atrofia muscolare spinale è un termine che indica un gruppo di malattie neuromuscolari ereditarie che colpiscono particolari cellule nervose chiamate motoneuroni, destinate al controllo dei movimenti dei muscoli volontari. La SMA causa la degenerazione dei motoneuroni alla base del cervello e lungo il midollo spinale, impedendo il corretto trasferimento degli impulsi elettrici e chimici ai muscoli, necessario per il normale funzionamento degli stessi.
I muscoli involontari, come ad esempio quelli che controllano le funzioni della vescica e dell’intestino, non sono colpiti dalla malattia. Anche l’udito e la vista non sono colpiti e l’intelligenza è normale o al di sopra della media. I ricercatori hanno infatti notato un livello molto elevato di intelligenza nei bambini affetti dalla SMA.
Quali sono le differenti forme della malattia?
Le tre principali forme di SMA sono comunemente chiamate tipo 1, tipo 2 e tipo 3. I tipi 1 e 3 sono talvolta riferiti al nome degli scienziati che per la prima volta li descrissero: così malattia di Werdnig-Hoffmann indica la SMA tipo 1 e malattia di Kugelberg-Welander quella di tipo 3.
Tutte tre le forme sono conosciute come SMA autosomica recessiva, dal modo in cui sono ereditate: infatti entrambi i genitori devono presentare il difetto genetico affinchè i figli possano ereditare la malattia.
I tipi 1, 2 e 3 sembrano essere delle varianti della stessa condizione fisica, in quanto derivano tutte da un difetto dello stesso gene sul cromosoma 5 che codifica per la proteina SMN (survival of motoneurons cioè fattore di sopravvivenza dei motoneuroni). Tale proteina sembra ricoprire un ruolo significativo nelle funzioni del nucleo delle cellule nervose“.
Questo studio clinico di fase 1 è il primo a provare la sostituzione funzionale del gene mutato responsabile della malattia.
Una singola iniezione endovenosa di virus serotipo 9 adeno-associato modificato (AAV9) ha fornito il gene SMN a 15 pazienti. Tre pazienti hanno ricevuto una dose ridotta, mentre 12 pazienti hanno ricevuto una dose elevata. Nella fase 1, i pazienti del gruppo ad alto dosaggio hanno dimostrato un miglioramento della funzionalità motoria e hanno avuto una diminuzione della necessità di assistenza sostanziale rispetto alla storia naturale della malattia.
( Vedi anche:Atrofia muscolare spinale: scoperto nuovo promettente farmaco).
In particolare, alla fine del periodo di studio, tutti i 15 pazienti trattati sembravano mostrare un profilo di sicurezza del trattamento, favorevole. Tra i 12 pazienti trattati con l’alta dose, il 92% dei pazienti ha raggiunto il controllo della testa e il 92% dei pazienti ha potuto sedersi con assistenza. Il settantacinque per cento di questi pazienti riescono ora a stare seduti per 30 secondi o più. Due pazienti possono stare in piedi e camminare indipendentemente.
Secondo la storia naturale della malattia, i pazienti necessitano di sostegno nutrizionale e respiratorio e non sono in grado di deglutire o parlare in modo efficace. Tra i pazienti che hanno ricevuto l’elevata dose, 11 pazienti sono in grado di parlare. (Dati del 7 agosto 2017).
“In questa prima fase di sperimentazioni cliniche abbiamo osservato risultati preliminari che sembrano promettenti rispetto alla storia naturale della SMA tipo 1”, dice il Dr. Mendell, anche membro di facoltà presso l’Ohio State University College of Medicine.
Questo studio si basa su quasi tre decenni di ricerca fondamentale condotta dalle squadre del centro medico di Wexner del Nationwide Children e dell’Ohio State. Arthur Burghes, dello Stato dell’Ohio ha creato un modello di topi SMA che riesce a soddisfare lo standard con cui vengono inizialmente testate tutte le terapie, tra cui AVXS-101. L’autore maggiore dello studio, Brian Kaspar durante la sua nomina al Nationwide Children’s ha scoperto che il vettore AAV9 era in grado di attraversare la barriera emato-encefalica durante l’iniezione nel sistema vascolare per fornire i geni direttamente ai neuroni motori. I due laboratori poi hanno collaborato per dimostrare che scAAV9-SMN, quando consegnato ai topi con SMA poco dopo la nascita, ha completamente impedito lo sviluppo del disturbo neuromuscolare.
I laboratori hanno anche collaborato per dimostrare con successo che invertire la carenza di proteine attraverso la terapia genica è efficace nel migliorare e stabilizzare la SMA in un grande modello di animali. “Nelle malattie neurologiche, è raro passare dal difetto genico alla terapia in modo così diretto e il fatto che questo sia accaduto in un unico posto è forse ancora più raro”, ha dichiarato John Kissel, MD, Presidente del Dip. di Neurologia presso lo Stato dell’Ohio e Direttore della Clinica SMA al Nationwide Children’s.
AveXis, Inc.,è una società di terapia genica a livello clinico che sviluppa trattamenti per pazienti affetti da malattie genetiche neurologiche rare e pericolose per la vita.
“Alla AveXis, siamo estremamente soddisfatti di vedere che tutti i bambini che hanno ricevuto AVXS-101 sono vivi e privi di sostegno ventilatorio permanente a 20 mesi di età, un’età in cui, purtroppo, solo l’otto per cento dei bambini non trattati con SMA tipo 1 sopravvive senza un supporto permanente di respirazione “, ha detto il Dr. Kaspar che ora è Chief Scientific Officer della AveXis. “La pubblicazione del New England Journal of Medicine segna una pietra miliare nello sviluppo di AVXS-101“.
Fonte: Mdicalxpress
