SM-Immagine Credit Public Domain-
Secondo un nuovo studio condotto da un team di ricercatori della Weill Cornell Medicine e del NewYork-Presbyterian, uno specifico batterio intestinale che produce tossine potrebbe essere responsabile sia dell’insorgenza della sclerosi multipla (SM) che dell’attività della malattia in corso.
Il team sta lavorando con i ricercatori del campus Cornell’s Ithaca e con l’Università della California, San Diego; l’Università della California, Davis e l’Università di Pittsburgh e ha una collaborazione di lunga data con gli scienziati della Rockefeller University.
Il lavoro, pubblicato sul Journal of Clinical Investigation, ha rilevato il Clostridium perfringens produttore di tossina epsilon in un’abbondanza insolitamente elevata all’interno del microbioma intestinale delle persone con SM. Lo studio prosegue dimostrando che in un modello preclinico di SM, la tossina epsilon apre i vasi sanguigni del cervello consentendo alle cellule infiammatorie di accedere al sistema nervoso centrale e causare la demielinizzazione caratteristica della SM.
Vedi anche:Sclerosi multipla: una molecola potrebbe fermarla
La SM è una malattia invalidante del sistema nervoso centrale che di solito esordisce nella giovane età adulta e colpisce quasi 1 milione di persone solo negli Stati Uniti. All’inizio del decorso della malattia, la SM è caratterizzata da ricadute episodiche e remissioni dei sintomi neurologici, tra cui perdita della vista, debolezza e squilibrio. Più avanti nel decorso della malattia , nonostante i numerosi progressi nel trattamento, la SM tende a progredire in circa il 40% degli individui affetti.
“Ci sono molti misteri nella SM”, ha detto il co-autore senior Dr. Timothy Vartanian, Professore di neuroscienze del Feil Family Brain and Mind Research Institute presso Weill Cornell Medicine. “Perché alcune persone contraggono la SM e altre no, nonostante una genetica simile o identica? Cosa spiega la natura episodica delle ricadute e delle remissioni? Come viene preso di mira il sistema nervoso centrale e perché la mielina in modo specifico? Il Clostridium perfringens e la tossina epsilon possono spiegare molte di questi misteri“.
È necessario un fattore scatenante ambientale affinché la SM si verifichi in un individuo geneticamente suscettibile e l’abbondanza di Clostridium perfringens produttore di tossina epsilon nelle persone con SM suggerisce che potrebbe essere il colpevole. I ceppi di Clostridium perfringens che producono la tossina epsilon vivono nell’intestino tenue e la tossina epsilon viene prodotta solo brevemente quando il batterio è in una fase di crescita, adattandosi alla natura recidivante-remittente della SM. Forse la cosa notevole è che la tossina epsilon prende di mira specificamente i vasi sanguigni del cervello e la mielina, fornendo un chiaro meccanismo della sua azione.
Nonostante la crescente evidenza che i ceppi di Clostridium perfringens produttori di tossina epsilon potrebbero essere patogeni ambientali rilevanti per la SM, i moderni studi sul microbioma intestinale nelle persone con la malattia non erano riusciti a rilevare questi ceppi. Nello studio attuale, Yinghua Ma, un assistente professore di ricerca in neuroscienze nel laboratorio Vartanian, ha condotto il lavoro insieme agli autori co-conduttori David Sannino e Jennifer Linden nel Brain and Mind Research Institute, dimostrando che tecniche più sensibili hanno prontamente rilevato questi ceppi nel microbioma intestinale della SM.
“Gli studi precedenti utilizzavano un metodo in cui si potevano vedere le specie batteriche presenti, ma in realtà non si poteva vedere la tossina o alcune delle parti funzionalmente più rilevanti della specie“, ha detto il co-autore senior Christopher Mason, un Professore di fisiologia e biofisica e co-Direttore della WorldQuant Initiative for Quantitative Prediction presso Weill Cornell Medicine.
Utilizzando tecniche di rilevamento del DNA altamente sensibili, il ricercatore Ma ha scoperto che le persone con SM hanno maggiori probabilità di trasportare C. perfringens produttore di tossina epsilon nel loro intestino tenue rispetto ai controlli sani.
“Il team ha portato l’armamentario completo della moderna biologia molecolare per affrontare la questione della patogenesi e dei possibili driver della sclerosi multipla”, ha affermato Mason, che è anche Professore di neuroscienze presso il Brain and Mind Research Institute presso Weill Cornell Medicine. Dopo aver stabilito questa correlazione, i ricercatori hanno verificato se la tossina da sola potesse causare la malattia.
Per questo, i ricercatori si sono rivolti a un modello murino standard di SM in cui gli animali sono predisposti all’autoimmunità, ma la malattia simile alla SM si verifica solo se ai topi viene somministrata anche la tossina della pertosse. Ma ha sostituito la tossina epsilon alla tossina della pertosse e gli animali hanno sviluppato una malattia che assomigliava più da vicino alla SM rispetto ai modelli precedenti.
“La scoperta che la tossina epsilon può sostituire la tossina della pertosse in un modello murino di SM è molto eccitante”, ha detto il coautore Gregory F. Sonnenberg, Henry R. Erle, MD-Roberts Family Associate Professor of Medicine e membro del Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease presso Weill Cornell Medicine.
“Non solo avanza un modello più rilevante per studiare la SM, ma definisce in modo critico un nuovo determinante di origine microbica che provoca una rottura del privilegio immunitario nel sistema nervoso centrale per avviare la malattia demielinizzante”.
“La tossina Epsilon funziona nella primissima fase della formazione della lesione della SM“, ha detto Vartanian, che è anche capo della divisione per la sclerosi multipla e la neuroimmunologia presso il Dipartimento di neurologia della Weill Cornell Medicine e neurologo presso il NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Centro medico. “Un trattamento che neutralizza la tossina epsilon può arrestare l’attività della nuova malattia dei nostri pazienti, in modo molto più efficace rispetto alle attuali modalità di trattamento che sopprimono o modulano il sistema immunitario”.
Astratto grafico Credito: Journal of Clinical Investigation (2023). DOI: 10.1172/JCI163239
Spiegano gli autori:
“La sclerosi multipla (SM) è una malattia complessa del sistema nervoso centrale che si ritiene richieda un fattore scatenante ambientale. La disbiosi intestinale è comune nella SM, ma le specie specificamente causali sono sconosciute. Per colmare questa lacuna di conoscenza, abbiamo utilizzato il rilevamento PCR sensibile e quantitativo per dimostrare che le persone con SM avevano maggiori probabilità di ospitare e mostrare una maggiore abbondanza di ceppi produttori di tossina epsilon (ETX) C. perfringens all’interno dei loro microbiomi intestinali rispetto ai controlli sani (HC). Insieme, questi risultati suggeriscono che ceppi di C. perfringens sono agenti patogeni biologicamente plausibili nella SM che innescano la demielinizzazione infiammatoria”.
“Nell’immediato, siamo guidati da un senso di urgenza di terapie più efficaci e più sicure per le persone con SM”, ha affermato Vartanian.
