SM-Immagine Credit Public Domain-
La sclerosi multipla (SM) è una devastante malattia autoimmune che distrugge la mielina protettiva che ricopre i nervi, interrompendo la comunicazione tra il cervello e il corpo e causando un progressivo declino della capacità di movimento e delle funzioni dei pazienti.
L’ atlante della SM ha riportato nel 2020 che a qualcuno viene diagnosticata la SM ogni cinque minuti in tutto il mondo, aggiungendosi a circa 2,8 milioni di persone che attualmente devono convivere con la malattia. In modo allarmante, dal 2013 la prevalenza mondiale della SM è aumentata del 30%.
Un fattore chiave della SM è l’improvvisa infiammazione dei nervi causata dalle cosiddette cellule mieloidi del sistema immunitario “innato” nelle regioni vulnerabili del cervello e del midollo spinale, che insieme formano il sistema nervoso centrale (SNC). Queste “lesioni infiammatorie acute” attirano quindi altre cellule mieloidi, nonché cellule T e B autoreattive che appartengono al secondo braccio del sistema immunitario, noto come “sistema immunitario adattativo” e attaccano direttamente la copertura della mielina.
Sebbene non sia disponibile alcuna cura per la SM, le terapie esistenti che modificano la malattia sotto forma di piccole molecole e farmaci proteici prendono di mira direttamente le cellule immunitarie autoreattive o attenuano ampiamente l’infiammazione. Tuttavia, molte di queste terapie causano gravi effetti collaterali in diverse parti del corpo, compreso lo stesso sistema immunitario, e comportano quindi significativi rischi per la salute.
Ora, un gruppo di ricerca presso il Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering presso l’Università di Harvard e la Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) ha sviluppato una terapia cellulare come valida alternativa alle attuali terapie a base di piccole molecole e proteine che sfruttano le cellule mieloide, il tipo stesso di cellule immunitarie che causano l’infiammazione nervosa che innesca la SM nei pazienti.
Per trasformare cellule mieloidi potenzialmente infiammatorie in cellule terapeutiche, i ricercatori hanno isolato e coltivato monociti (un tipo di cellula mieloide) dal midollo osseo di topi donatori e hanno attaccato stabilmente minuscole microparticelle, chiamate “zaini“, alle superfici delle cellule. Questi zaini sono carichi di molecole antinfiammatorie che dirigono la differenziazione delle cellule portatrici in cellule antinfiammatorie in vivo.
Quando sono stati reinfusi in un modello murino di SM, i monociti carichi di zaini sono stati in grado di influenzare le risposte immunitarie specifiche della SM e invertire parzialmente la paralisi degli arti posteriori e migliorare le funzioni motorie.
I risultati dello studio sono stati pubblicati negli Atti della National Academy of Sciences ( PNAS ).
“Le attuali terapie per la SM non prendono di mira specificamente le cellule mieloidi. Si tratta di cellule molto plastiche che possono passare da uno stato all’altro e sono quindi difficili da controllare. Il nostro approccio a zaino basato su biomateriali è un modo altamente efficace per mantenerle bloccate nel loro stato antinfiammatorio“, ha affermato l’autore senior dello studio, Samir Mitragotri, Ph.D., membro della Core Faculty presso il Wyss Institute.
“In molti modi più semplici di altre terapie cellulari, le cellule mieloidi possono essere facilmente ottenute dal sangue periferico dei pazienti, modificate con zaini in una breve fase di coltura e reinfuse nel donatore originale, dove trovano la loro strada verso le lesioni infiammatorie e influenzano la risposta immunitaria specifica per la SM non solo a livello locale, ma più in generale“. Mitragotri è anche Hiller Professor of Bioengineering e Hansjörg Wyss Professor of Biologically Inspired Engineering presso SEAS.
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Molte terapie cellulari, come le famose terapie cellulari CAR-T, richiedono la mobilizzazione di cellule immunitarie da specifici compartimenti tissutali nel corpo con farmaci, modificazione genetica e quindi amplificazione per settimane al di fuori del corpo. Le cellule mieloidi possono essere recuperate direttamente utilizzando metodi consolidati e modificate con zaini in poche ore, rendendo la terapia più facilmente traducibile. Inoltre, alcuni tipi di cellule mieloidi possiedono la capacità di attraversare la barriera emato-encefalica, il che li rende particolarmente adatte per il trattamento delle malattie del SNC.
Nuova svolta dagli zaini cellulari
Il gruppo di Mitragotri aveva scoperto in precedenza che quando attaccavano piccoli zaini a forma di disco alle cellule del lignaggio mieloide, rimanevano stabilmente esposti sulla superficie delle cellule, mentre molte altre cellule le interiorizzavano e le inattivavano facilmente. L’aggiunta di determinate molecole agli zaini ha consentito al team di mantenere il controllo sul comportamento delle cellule.
I ricercatori hanno fatto uso di questa scoperta in una terapia cellulare antitumorale costituita da macrofagi carichi di zaini, che è un tipo specifico di cellula mieloide. Nel loro nuovo studio, si sono concentrati sui monociti, che appartengono anche al lignaggio di differenziazione mieloide e sono un precursore dei macrofagi. I monociti possono infiltrarsi efficacemente nel cervello e quindi differenziarsi in macrofagi, che sono uno dei tipi di cellule infiammatorie predominanti nelle lesioni della SM attiva.
“A causa della loro capacità di invadere il sistema nervoso centrale, infiltrarsi nelle lesioni infiammatorie e differenziarsi in macrofagi, “la strategia dello zaino” che consente il controllo sulla differenziazione dei monociti aveva un senso estremo“, ha detto il primo autore Neha Kapate, uno studente laureato che lavora con Mitragotri. “Abbiamo optato per zaini che contenevano interleuchina-4 [IL-4] e Desametasone, due molecole che in seguito abbiamo scoperto fornire un effetto antinfiammatorio sinergico”.
Il team ha fabbricato zaini di dimensioni micrometriche tramite un processo noto come “spin coating” seriale, in cui pellicole sottili costituite da un polimero PLGA e altre sostanze biocompatibili e contenenti le molecole anti-infiammatorie sono stratificate l’una sull’altra come strati di una cipolla. Come passaggio finale, la superficie esterna dello zaino è stata dotata di un frammento di anticorpo per consentirgli di aderire ai monociti.
Per testare i monociti carichi di zaini per la loro efficacia terapeutica, i ricercatori hanno isolato i monociti da topi donatori sani e, in una breve fase di coltura cellulare, hanno attaccato loro gli zaini. Hanno quindi infuso le cellule modificate in un modello murino di SM, noto tra i ricercatori come modello sperimentale di encefalomielite autoimmune (EAE).
“Quando abbiamo infuso monociti portatori di zaino e, in parallelo, monociti di controllo inalterati in topi EAE con infiammazione nervosa in corso, i monociti portatori di zaino si sono infiltrati in modo più efficace nelle lesioni infiammate del SNC. Hanno anche ridotto l’infiammazione all’interno delle lesioni e spostato la SM locale e sistemica -risposta immunitaria associata verso un risultato terapeutico”, ha affermato Kapate.
“I monociti antinfiammatori risultanti hanno anche suscitato effetti di dialogo incrociato con altre popolazioni di cellule immunitarie, come le cellule T helper specifiche che sono collegate alla risposta autoimmune adattativa autodiretta“.
I sintomi della malattia nei topi EAE trattati con monociti carichi di zaini erano significativamente migliorati e, alla fine dello studio, gli animali mostravano semplicemente una coda floscia, rispetto alla completa paralisi degli arti posteriori degli animali di controllo. Il trattamento ha anche esteso la sopravvivenza degli animali: tutti i topi che hanno ricevuto monociti portatori di zaino sono sopravvissuti fino alla fine dello studio, mentre un numero significativo di topi di controllo era morto.
Astratto Grafico:
Immagine: a sinistra è mostrata un’immagine di immunofluorescenza di un monocita con la sua membrana cellulare esterna colorata in verde e il nucleo colorato in blu, e al quale il team ha attaccato zaini carichi di farmaci antinfiammatori colorati in rosso. L’illustrazione a destra mostra come gli zaini carichi di farmaci possono essere facilmente attaccati a monociti primari isolati dal sangue periferico, utilizzando un frammento di anticorpo che lega una specifica proteina di superficie. Credito: Wyss Institute dell’Università di Harvard–
È importante sottolineare che l’entità del beneficio terapeutico osservato dal team è alla pari con i trattamenti terapeutici riportati che erano stati testati in altri studi utilizzando lo stesso modello.
Poiché il modello EAE imita principalmente la forma progressiva della SM e non la più diffusa forma “recidivante-remittente”, con la quale la malattia inizia in circa l’85% dei pazienti affetti da SM, e che nelle fasi successive può anch’essa diventare progressiva, il team prevede di indagare anche il nuovo approccio nei modelli di SM recidivante-remittente. Essere in grado di sopprimere l’infiammazione nella fase iniziale potrebbe avere enormi benefici per i pazienti.
“La capacità di questo team di convertire un tipo di cellula immunitaria potenzialmente patogena in una cellula terapeutica per la SM, che è estremamente difficile o impossibile da trattare, potrebbe aprire una strada completamente nuova per trattare i pazienti con una varietà di malattie neurologiche”, ha affermato Wyss, Direttore fondatore Donald Ingber.
Fonte:PNAS
