SM-Immagine: l’inibizione di un bersaglio ESI1 promuove la produzione di mielina degli oligodendrociti nei topi, come mostrato come una densa cortina di fili verdi. Secondo uno studio condotto da esperti del Cincinnati Children’s, questa piccola molecola si dimostra promettente come potenziale trattamento per la SM e per gestire il deterioramento della guaina nervosa legato all’invecchiamento. Credito: Cincinnati Children’s-
Quando trattati con un nuovo inibitore della funzione proteica chiamato ESI1, i topi che imitano i sintomi della sclerosi multipla (SM) e le cellule cerebrali umane preparate in laboratorio hanno entrambi dimostrato la capacità di rigenerare rivestimenti mielinici vitali che proteggono la sana funzione degli assoni.
Questa innovazione, pubblicata su Cell, sembra superare le difficoltà che hanno a lungo frustrato i precedenti tentativi di invertire una forma di danno ai nervi che priva le persone con SM del controllo motorio e indebolisce gradualmente le funzioni cognitive di molte persone che invecchiano.
“Attualmente non esistono terapie efficaci per invertire il danno alla mielina in malattie demielinizzanti devastanti come la sclerosi multipla“, afferma l’autore corrispondente Q. Richard Lu, Ph.D., esperto di ricerca sul cervello presso il Cincinnati Children’s. “Questi risultati sono significativi in quanto offrono nuovi percorsi di trattamento che potenzialmente spostano l’attenzione terapeutica dalla semplice gestione dei sintomi alla promozione attiva della riparazione e della rigenerazione della mielina”.
Promuovere la guarigione eliminando un ostacolo
Un’intuizione fondamentale alla base delle nuove scoperte è stata l’osservazione che le regioni cerebrali danneggiate dalla SM possedevano ancora un tipo di cellula necessaria per riparare il danno alla mielina, ma la malattia attiva altri tipi di cellule e segnali che combinano le forze per silenziare la funzione di riparazione.
Queste cellule utili nel cervello, chiamate oligodendrociti, sono responsabili della produzione di guaine mieliniche che avvolgono parti simili a cavi delle cellule nervose chiamate assoni, proprio come l’isolamento di plastica attorno a un filo. Quando la mielina protettiva viene danneggiata, a causa di una malattia o dell’usura dovuta all’età, la segnalazione nervosa viene interrotta. A seconda di dove conducono i nervi danneggiati, le interruzioni possono influenzare il movimento, la vista, il pensiero e così via.
In sostanza, il gruppo di ricerca ha trovato un modo per silenziare il processo di riparazione silenziato, lasciando gli oligodendrociti (OL) liberi di svolgere il proprio lavoro.
Individuare i cambiamenti genetici e i segnali coinvolti nel processo di riparazione del silenziamento e trovare un composto di piccole molecole in grado di invertire il silenziamento è stata un’impresa complessa. Il progetto, durato più di cinque anni, ha coinvolto quattro primi co-autori e 29 coautori-collaboratori del Cincinnati Children’s, dell’Università di Cincinnati e di altre 14 istituzioni, tra cui Università in Australia, Cina, Germania, India, Singapore e negli Stati Uniti. Regno Unito.
Tra i principali risultati del team:
Identificazione del meccanismo che impedisce la produzione di mielina nella SM
L’analisi dei tessuti autoptici conservati ha rivelato che gli OL all’interno delle lesioni della SM mancavano di un marchio istonico attivante chiamato H3K27ac mentre esprimevano alti livelli di altri due marchi istonici repressivi H3K27me3 e H3K9me3 associati al silenziamento dell’attività genetica.
Trovare un composto che possa invertire il silenziamento
Il gruppo di ricerca ha analizzato una libreria di centinaia di piccole molecole note per colpire gli enzimi che potrebbero modificare l’espressione genetica e influenzare gli OL silenziati. Il team ha determinato che il composto ESI1 (inibitore del silenziamento epigenetico-1) era quasi cinque volte più potente di qualsiasi altro composto considerato.
Il composto ha triplicato i livelli del contrassegno istonico H3K27ac desiderato negli OL riducendo drasticamente i livelli dei due contrassegni istonici repressivi. Inoltre, la ricerca rivela un nuovo modo in cui ESI1 promuove la creazione di speciali centri regolatori senza membrana noti come “condensati biomolecolari” all’interno del nucleo cellulare che controllano i livelli di grasso e colesterolo.
Questi hub agiscono come punti centrali per aumentare la produzione di grassi essenziali e colesterolo necessari per produrre la mielina, un componente cruciale delle fibre nervose.
Dimostrazione dei benefici nei topi e nei tessuti umani coltivati in laboratorio
Sia nei topi anziani che nei topi che mimano la SM, il trattamento con ESI1 ha stimolato la produzione di guaina mielinica e ha migliorato la funzione neurologica perduta. I test includevano il monitoraggio dell’attivazione genetica, la misurazione delle microscopiche nuove guaine mieliniche che circondano gli assoni e l’osservazione che i topi trattati erano più veloci nel navigare in un labirinto acquatico.
Quindi, il team ha testato il trattamento su cellule cerebrali umane coltivate in laboratorio. Il team ha utilizzato un tipo di organoide cerebrale, gli organoidi mielinici, che sono molto più semplificati di un cervello completo, ma producono comunque cellule mielinizzanti complesse. “Quando gli organoidi sono stati esposti a ESI1, il trattamento ha esteso la guaina mielinica delle cellule mielinizzanti”, riporta lo studio.
Implicazioni e prossimi passi
“La SM è la più comune e la più conosciuta tra le principali malattie neurodegenerative. Le nuove scoperte potrebbero innescare un nuovo approccio per fermare gli effetti degenerativi di queste condizioni”, dice Lu.
Il trattamento di rigenerazione della mielina potrebbe anche essere utile per le persone che si stanno riprendendo da lesioni al cervello e al midollo spinale.
Ma l’implicazione di più vasta portata dello studio è la possibilità di utilizzare l’ESI1, o composti simili, per aiutare a rallentare o addirittura invertire le perdite cognitive che spesso si verificano durante l’invecchiamento. “Molti studi hanno dimostrato che la perdita di mielina gioca un ruolo nella perdita delle funzioni cognitive legata all’età”, dice Lu. “Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se è possibile avviare studi clinici sull’uomo per valutare l’ESI1 come potenziale trattamento. Ad esempio, potrebbe essere necessario modulare gli effetti dell’ESI1 aggiustando la dose e la durata del trattamento o utilizzando la “terapia pulsata” durante finestre temporali specifiche. Sono inoltre necessari ulteriori studi per determinare se si possano progettare da zero composti ancora più efficaci di ESI1″.
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“Questo studio è un inizio“, dice Lu. “Prima di trovare ESI1, la maggior parte degli scienziati credeva che il fallimento della rimielinizzazione nella SM fosse dovuto allo stallo nello sviluppo dei precursori. Ora mostriamo una prova del concetto che l’inversione dell’attività di silenziamento negli OL presenti nel cervello danneggiato può consentire la rigenerazione della mielina”.
Fonte: Cell
