SM: anticorpi tossici uccidono i neuroni

Un team di ricerca dell’Università del Colorado Anschutz Medical Campus ha scoperto che gli anticorpi immunoglobulina G (IgG) nel plasma dei pazienti con sclerosi multipla (SM) sono tossici per i neuroni, una scoperta che secondo il ricercatore capo potrebbe trasformare il campo della ricerca.

Il team ha scoperto che gli aggregati plasmatici di IgG – gruppi di anticorpi formati da singole molecole di IgG che sono almeno sei volte più grandi delle singole IgG – sono alla base della morte neuronale.

“Questa è la scoperta più importante di tutta la mia carriera di ricerca“, ha detto Xiaoli Yu, Ph.D., Professore associato presso il Dipartimento di Neurochirurgia della Facoltà di Medicina dell’Università del Colorado. “Penso che questi risultati potrebbero rappresentare un cambio di paradigma nella ricerca sulla SM”.

La SM, una malattia autoimmune caratterizzata da perdita neuronale e demielinizzazione nel sistema nervoso centrale, attualmente non ha cura. Yu ha affermato che lo studio del suo team, recentemente pubblicato su Cell Death & Disease intitolato “Gli aggregati di IgG plasmatici per la sclerosi multipla inducono l’apoptosi neuronale dipendente dal complemento“, offre un nuovo meccanismo di morte neuronale che potrebbe portare a nuovi trattamenti e terapie efficaci.

“Ancora non sappiamo perché le molecole si aggregano in questo modo“, ha detto Yu, “ma questa è la natura della scienza: scopri uno strato e poi vai a quello successivo“.

Quasi 1 milione di persone negli Stati Uniti e 2,8 milioni di persone in tutto il mondo vivono con la SM. La malattia danneggia i nervi, interrompendo i segnali tra il cervello e il resto del corpo. “La SM è la malattia neurologica invalidante più comune dei giovani adulti”, ha detto Yu, “con sintomi che iniziano tipicamente tra i 20 e i 40 anni”.

Nell’intervista a Cell Death & Disease, Yu parla dello studio, del motivo per cui è controverso e di come potrebbe far avanzare nuove terapie che inibiscono gli anticorpi tossici.

Perché questo studio è significativo?

I nostri corpi producono anticorpi, proteine ​​che attaccano virus e batteri. Negli anni ’40, il Dottor Elvin Kabat (uno dei principali ricercatori di immunochimica quantitativa) sviluppò il primo test immunodiagnostico affidabile per la sclerosi multipla. Ha scoperto che nella maggior parte dei casi di SM c’era un aumento della gamma globulina del liquido cerebrospinale e che le bande oligoclonali avevano un componente contenente anticorpi IgG. La ricerca è continuata nel corso degli anni e ora è consolidato che un indice IgG elevato o bande oligoclonali sono positivi in ​​oltre il 95% dei pazienti affetti da SM.

“Ma non ci sono prove definitive che dimostrino se quelle bande – quegli anticorpi IgG – siano tossiche o meno. Sento che il nostro è uno studio definitivo“, dice Yu. “Penso che i risultati cambieranno radicalmente la direzione della ricerca sulla SM e forniranno nuove strategie di sviluppo di farmaci per la SM progressiva dove le attuali terapie modificate dalla malattia non funzionano“.

Come hai condotto il tuo studio?

“Abbiamo testato campioni di 190 persone con SM e 160 campioni di controllo. I nostri dati supportano che la morte neuronale indotta da IgG sia specifica per la SM perché non siamo riusciti a vedere tali effetti nel sangue di altre malattie infiammatorie e malattie neurologiche, tra cui Parkinson, West Nile, ipertensione, Alzheimer, linfoma, meningite virale e tumori cerebrali (quest’ultimo campioni di plasma sono stati ottenuti dal Biorepository del Sistema Nervoso del Dipartimento di Neurochirurgia). Non abbiamo riscontrato alcun effetto indotto da anticorpi, nessuna morte neuronale, in nessuna malattia o condizione al di fuori della SM”.

Perché il tuo studio è considerato controverso?

“I linfociti B sono un tipo di globuli bianchi che producono anticorpi. Gran parte dello studio sulla terapia della SM è incentrato sulla terapia delle cellule B, che prende di mira le cellule B che danneggiano i nervi nel cervello e nel midollo spinale. Quando hai la SM, le cellule B, che in genere non si spostano dal sangue al cervello o al midollo spinale, entrano nel sistema nervoso centrale e danneggiano la guaina che protegge i nervi. Sebbene non sia una cura, è stato dimostrato che la terapia con cellule B riduce i sintomi e le ricadute.

Il nostro studio suggerisce che dovrebbero essere sviluppate nuove terapie per colpire gli anticorpi tossici, il prodotto delle cellule B, non solo le cellule B. Abbiamo dimostrato che gli anticorpi del plasma sanguigno di questo tipo (caratteristiche uniche e distinte nella SM) uccidono gli astrociti e i tessuti cerebrali del topo. In precedenza, nessun ricercatore li combinava definitivamente con così tanti campioni.

Lo studio è controverso anche perché non conosciamo ancora il meccanismo che spinge queste molecole anticorpali a unirsi e formare gli aggregati. Inoltre, come fanno questi aggregati tossici a superare la barriera emato-encefalica per raggiungere il cervello? Non dovrebbero entrare. Non conosciamo ancora la risposta a queste domande, quindi sono necessari ulteriori studi.

Sono necessari ulteriori studi sul motivo per cui gli anticorpi IgG specifici per MS formano questi complessi aggregati.

La tossicità di questi aggregati di anticorpi cambia la forma della SM di un paziente?

Esistono quattro forme di SM, inclusa la forma con cui la maggior parte delle persone viene inizialmente diagnosticata: recidiva-remittente (RRMS). In quella forma, i sintomi arrivano in attacchi intermittenti. Quando un paziente ha una storia di attacchi di SM, ma inizia a sviluppare sintomi costanti, chiamiamo questa SM secondariamente progressiva (SPMS). Le altre due forme sono primaria-progressiva, in cui i sintomi peggiorano progressivamente senza ricadute evidenti e la forma più rara-progressiva-recidivante (costante peggioramento dei sintomi con recidive acute).

Vedi anche:SM: nuova terapia cellulare, valida alternativa alle terapie attuali

Il nostro studio ha dimostrato che quanto più progredisce la SM, tanto più tossici diventano gli anticorpi nel plasma. Supponiamo di confrontare la stessa quantità di anticorpi prelevati dal paziente con forma progressiva rispetto a un paziente con recidiva remittente. In tal caso, gli anticorpi sono più tossici per i neuroni nella forma progressiva.

Astratto grafico:

Immagine:la differenza nella morte neuronale tra campioni di IgG plasmatici da pazienti affetti da SM e campioni di controllo. Credito: CU Anschutz Medical Campus-

Qual è il prossimo passo nella tua ricerca?

La chiave è fornire un nuovo approccio per progettare farmaci che inibiscano questi anticorpi, impedendo loro di uccidere i neuroni.

Se disponiamo di un farmaco per combatterli, o almeno per fornire una diagnosi precoce di questi anticorpi tossici, si potrebbe fornire una diagnosi precoce di ciò che potenzialmente potrebbe svilupparsi in una SM progressiva. Inoltre, la nuova conoscenza potrebbe aprire la porta a migliori opzioni di trattamento. Quanto prima è la diagnosi, tanto più velocemente un paziente può ricevere un trattamento aggressivo che ritarda o addirittura impedisce la progressione della SM.

In questo momento, non c’è modo di fare nulla di tutto ciò. È tutto retrospettivo: il paziente entra e il medico dice: “Stai peggiorando”. Non ci sono marcatori, niente.

Fonte: Cell Death & Disease