SLA-Immagine Credit Public Domain.
Un nuovo composto elimina i segmenti di RNA che causano malattie come la SLA e la demenza e ripristina la salute dei neuroni nei modelli murini.
Gli scienziati della Scripps Biomedical Research dell’Università della Florida (UF) hanno sviluppato un potenziale medicinale per una delle principali cause di SLA e demenza che funziona eliminando segmenti di RNA che causano malattie. Il composto ha ripristinato la salute dei neuroni in laboratorio e ha salvato i topi con la malattia.
Il potenziale farmaco è descritto questa settimana nella rivista scientifica Proceedings of the National Academy of Sciences. “È progettato per essere assunto come una pillola o un’iniezione”, ha affermato il ricercatore principale, il Professor Matthew Disney, Ph.D., Presidente del dipartimento di chimica della UF Scripps.
“È importante sottolineare che gli esperimenti hanno dimostrato che il composto è abbastanza piccolo da attraversare la barriera emato-encefalica, un ostacolo che altri approcci non sono riusciti a superare”, ha detto il ricercatore.
La sclerosi laterale amiotroficao SLA, distrugge progressivamente i neuroni che controllano i muscoli, portando a un peggioramento della perdita muscolare e infine alla morte. La mutazione, una delle principali cause di SLA ereditaria, è indicata come “C9 open reading frame 72” o C9orf72. Questa mutazione porta anche a una forma di demenza frontotemporale, una malattia del cervello che provoca il restringimento dei lobi frontali e temporali del cervello, con conseguenti cambiamenti nella personalità, nel comportamento e nel linguaggio, che alla fine portano alla morte.
La mutazione C9orf72 presenta una ripetizione espansa di sei “lettere” del codice genetico, GGGGCC, sul cromosoma 9, che può essere duplicata tra 65 e decine di migliaia di volte.
Quando questo tratto mutato di RNA è presente, provoca la produzione di proteine tossiche che si ammalano e alla fine uccidono i neuroni colpiti. Il composto sviluppato dal laboratorio della Disney prende di mira l’RNA che trasporta quelle istruzioni genetiche, impedendo così alle proteine tossiche di essere assemblate nelle cellule.
“Il composto agisce legandosi e utilizzando processi cellulari naturali per eliminare l’RNA che causa la malattia, avvisando il meccanismo di degradazione della cellula di smaltirlo come rifiuto”, ha affermato Disney.
“Questo approccio potrebbe plausibilmente funzionare per altre malattie neurologiche non curabili in cui l’RNA tossico ha un ruolo”, ha aggiunto Disney.
Il primo autore del documento è Jessica Bush, una studentessa laureata della Skaggs Graduate School of Chemical and Biological Sciences presso UF Scripps, che lavora nel laboratorio della Disney. Altri coautori includono Leonard Petrucelli, Ph.D., della Mayo Clinic di Jacksonville e Raphael Benhamou, un ex ricercatore post-dottorato del laboratorio Disney ora all’Università Ebraica di Gerusalemme.
“Questo composto è identificato da un ampio schermo di composti della libreria Calibr presso lo Scripps Research, che comprende 11.000 molecole simili”, ha detto Bush.
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Da quella schermata iniziale, i ricercatori hanno identificato 69 composti che hanno inibito la traduzione della mutazione tossica C9. Hanno quindi perfezionato ulteriormente i composti eliminando quelli che non potevano attraversare la barriera emato-encefalica in base a dimensioni, peso, struttura e altri fattori. Ciò ha portato a 16 composti candidati, uno dei quali è stato selezionato per un ulteriore perfezionamento in base alla sua potenza e semplicità strutturale.
“Una batteria di test sui neuroni derivati da pazienti con SLA e modelli in vivo ha mostrato che il composto 1 si lega selettivamente e avidamente all’RNA tossico, costringendolo a essere degradato dai processi naturali del corpo”, ha infine spiegato Bush.
I pazienti in cura per la SLA presso il laboratorio per la ricerca neurodegenerativa della Johns Hopkins University School of Medicine hanno donato campioni di pelle per scopi di ricerca. Queste cellule della pelle sono state geneticamente convertite in cellule staminali, dopodiché il team della Disney ha trattato le cellule per diversi mesi per trasformarle in neuroni.
“Per la valutazione sono state utilizzate quattro diverse cellule di pazienti, che hanno mostrato una riduzione dose-dipendente dei marcatori SLA noti senza avere effetti fuori bersaglio”, ha detto Bush.
I ricercatori hanno anche testato il composto nei topi allevati per avere la mutazione C9orf72 e mostrare comportamenti e marcatori di sangue tipici della SLA. I topi sono stati trattati quotidianamente per due settimane, dopodiché i topi hanno mostrato marcatori significativamente ridotti per la malattia e un miglioramento della salute.
“I prossimi passi saranno studiare ulteriormente gli effetti del composto sulla salute cellulare e sui modelli di roditori della SLA C9”, ha affermato Disney. “Le prove finora mostrano che questo approccio rappresenta un notevole progresso nel campo della scoperta di farmaci a base di RNA”, ha affermato.
“Mostriamo per la prima volta che è possibile creare molecole penetranti nel cervello che eliminano i prodotti genici tossici”, ha affermato Disney. “Il fatto che abbiamo evidenziato questo aspetto nella SLA dimostra che questo può essere un approccio utile per altre malattie neurologiche, tra cui l’Huntington, le forme di distrofia muscolare e altre“.
Fonte:PNAS
