SLA-Immagine: una risonanza magnetica con segnale aumentato nella parte posteriore della capsula interna che può essere rintracciata nella corteccia motoria coerente con la diagnosi di SLA. Credito: Frank Gaillard/Wikipedia.
Sebbene sul mercato siano disponibili farmaci per rallentare la progressione delle malattie neurodegenerative, non esistono ancora cure. Ma i ricercatori del Boston Children’s Hospital e della Harvard Medical School stanno cercando nuovi percorsi per rallentare la disfunzione neuronale e curare la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), una malattia mortale dei motoneuroni. Il team ha scoperto che le proteine coinvolte nel sistema immunitario innato potrebbero essere alla radice della malattia.
“Il bisogno insoddisfatto di terapie per le malattie neurodegenerative è enorme e il nostro lavoro apre la strada al trattamentop di una nuova patologia che potremmo affrontare”, afferma Judy Lieberman, MD, Ph.D., ricercatrice nel programma di medicina cellulare e molecolare a Boston Bambini e co-investigatore principale del progetto.
“Abbiamo individuato una molecola immunitaria innata che svolge un ruolo nella neurodegenerazione e apre una nuova strada per far luce sulla salute neuronale”, afferma Isaac Chiu, Ph.D., Professore associato di immunologia presso la Harvard Medical School e ricercatore co-principale su il progetto.
I ricercatori hanno scoperto che l’inattivazione di una molecola nel cervello legata all’infiammazione previene il danno cellulare nei neuroni umani e ritarda la progressione della SLA nei topi.
I risultati sono stati pubblicati su Neuron oggi, 13 marzo 2023.
Il ruolo delle proteine infiammatorie nel cervello SLA
Quando le cellule riconoscono il pericolo, come un’infezione, le molecole immunitarie si attivano per suonare un allarme che recluta e attiva le cellule immunitarie nel sito del danno per cercare di eliminarlo e orchestrare la riparazione dei tessuti. A volte, la risposta immunitaria coinvolge una famiglia di proteine chiamate gasdermine, che provocano la morte delle cellule attraverso un processo altamente infiammatorio chiamato piroptosi. Un tipo di gasdermin, gasdermin E, è espresso nel cervello a livelli maggiori nelle cellule nervose. Ma nessuno sapeva cosa stesse facendo.
Il gruppo di ricerca, guidato dal Dr. Lieberman e Chiu, ha prima esaminato come gasdermin E colpisce i neuroni. Il team ha sviluppato modelli di neuroni da topi e da campioni umani e ha esaminato gli effetti del gasdermin E sugli assoni, o le parti dei neuroni che inviano segnali elettrici. I ricercatori hanno scoperto che quando i neuroni rilevano un pericolo, gasdermin E provoca danni alla centrale elettrica della cellula, nota come mitocondri, e agli assoni. Gli assoni degenerano, ma le cellule non muoiono.
“Se guardi una piastra di neuroni, vedi una giungla di assoni. Ma se guardi una piastra in cui è attivato gasdermin E, vedi retrazioni di questi processi cellulari”, spiega Himanish Basu, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Chiu all’ Università di Harvard che ha condotto questo studio. Questa retrazione si verifica nei nervi dei muscoli dei pazienti affetti da SLA, una malattia progressiva caratterizzata da contrazioni muscolari e debolezza, ma che alla fine progredisce verso l’atrofia muscolare e la paralisi.
“Il nostro studio è un esempio di come l’immunologia può aiutare a spiegare la neurodegenerazione a livello meccanicistico e cosa guida la perdita di assoni e il danno neuronale“, afferma Dylan Neel, MD/Ph.D. studente nel laboratorio di Chiu che ha co-condotto questo studio.
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Gasdermin E nella SLA
Per comprendere meglio la relazione tra gasdermin E e neurodegenerazione, il team ha creato modelli di motoneuroni SLA trasformando campioni di cellule staminali di pazienti affetti da SLA in neuroni. I ricercatori hanno scoperto che gasdermin E è presente ad alti livelli in questi neuroni. E potrebbero proteggere assoni e mitocondri dai danni mettendo a tacere il gasdermin E.
Il team ha quindi voluto verificare se gli effetti osservati nelle cellule potessero tradursi in miglioramenti dei sintomi legati alla neurodegenerazione. I ricercatori hanno messo a tacere gasdermin E in un modello murino di SLA. Hanno scoperto che questo silenziamento ha ritardato la progressione dei sintomi e ha portato a motoneuroni protetti, assoni più lunghi e una minore infiammazione generale. Questi risultati suggeriscono che il gasdermin E determina cambiamenti nei neuroni che possono contribuire alla progressione della malattia. “L’infiammazione è un’arma a doppio taglio e potrebbe essere molto distruttiva in base al contesto”, afferma Chiu.
Sebbene alcuni farmaci possano bloccare gli effetti di altri gasdermin, non è ancora chiaro se gasdermin E possa essere preso di mira con i farmaci. Ma questo lavoro è un primo passo importante verso lo sviluppo di nuovi approcci per il trattamento della SLA. “Descriviamo un percorso e molecole che puoi prendere di mira per il trattamento di molte malattie neurodegenerative“, afferma il Dott. Lieberman.
Fonte: Neuron
