SLA-Immagine Credit Public Domain-
Uno studio condotto da ricercatori dell’Ohio State University Wexner Medical Center e College of Medicine ha utilizzato un modello murino di nuova concezione per esaminare il possibile ruolo di un gene chiamato KIF5A nello sviluppo della sclerosi laterale amiotrofica (SLA).
Normalmente, KIF5A codifica per una proteina che trasporta le molecole essenziali in avanti lungo un assone o fibra nervosa. Studi di associazione genome-wide hanno collegato una variante (cioè una mutazione) di KIF5A alla SLA. Questo studio ha esaminato come questa variante potrebbe contribuire allo sviluppo della malattia.
“I nostri risultati potrebbero portare a una migliore comprensione di come si sviluppa la SLA nelle persone che hanno questa mutazione”, ha detto il ricercatore principale Stephen Kolb, MD, Ph.D., Professore di neurologia e chimica biologica e farmacologia presso l’Ohio State.
Kolb e i suoi colleghi hanno sviluppato il modello animale che incorpora una versione alterata del gene Kif5a del topo chiamato “Kif5a variant (c.3005+1G>A)“. A un anno di età, entrambi gli animali che avevano una copia (eterozigoti) e due copie (omozigoti) del gene mostravano sopravvivenza, peso e funzione motoria normali .
Quando sottoposti a lesioni nervose, tuttavia, sia gli animali eterozigoti che quelli omozigoti hanno mostrato una riparazione ritardata delle unità motorie (neuroni e il gruppo di fibre muscolari che innervano) rispetto ai topi con geni Kif5a normali.
Dopo due anni, i topi mutati invecchiati hanno mostrato una riparazione ancora più scarsa delle unità motorie a seguito di un infortunio, suggerendo che le varianti di Kif5a e l’età lavorano insieme per ridurre la capacità degli assoni di riparare le unità motorie dopo un infortunio.
I ricercatori hanno riportato le loro scoperte sulla rivista Neurobiology of Disease.
“Gli esseri umani che hanno varianti KIF5A associate alla SLA sembrano sani per decenni prima della comparsa dei sintomi“, ha detto Kolb. “I nostri risultati suggeriscono che l’insorgenza della malattia in questi individui potrebbe derivare dall’accumulo di fattori di stress come danni ai nervi e cambiamenti dovuti all’invecchiamento, con conseguente fallimento degli assoni nel riparare il danno e mantenere le unità motorie”.
Kolb ha aggiunto: “La nostra mutazione di giunzione knock-in è più rappresentativa delle mutazioni della SLA riscontrate in ambito clinico, ma non mostra la degenerazione dei motoneuroni caratteristica della SLA. Questa è una sfida perenne nella ricerca sulla SLA“.
La SLA è una malattia neurodegenerativa che causa la progressiva perdita del controllo muscolare e l’eventuale paralisi. Gli individui perdono la forza muscolare e la capacità di muoversi, parlare, mangiare e respirare.
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Spiegano gli autori:
“Il membro della famiglia Kinesin 5A (KIF5A) è una proteina motoria associata ai microtubuli, specifica per i neuroni, responsabile del trasporto assonale anterogrado di vari carichi cellulari. Le varianti con perdita di funzione nel dominio di legame dei microtubuli N-terminale sono associate a paraplegia spastica ereditaria e neuropatia motoria ereditaria. Queste varianti comportano una perdita della capacità della proteina mutante di elaborare lungo i microtubuli…. Queste varianti associate alla SLA provocano la perdita dell’autoinibizione, l’aumento della processione della proteina mutante lungo i microtubuli e l’alterazione del legame del carico. Per studiare le conseguenze molecolari e cellulari delle varianti associate alla SLA in vivo, abbiamo introdotto l’omologo murino di una variante KIF5A associata alla SLA nei topi C57BL/6 utilizzando l’editing del gene CRISPR-Cas9 che ha prodotto mRNA e proteine mutanti di Kif5a nei tessuti neuronali di topi eterozigoti ( Kif5a +/c.3005+1G>A ; HET) e omozigote (Kif5a c.3005+1G>A/c.3005+1G>A ; HOM). I topi HET e HOM apparivano normali nelle misurazioni comportamentali ed elettrofisiologiche (potenziale d’azione muscolare composto [CMAP] e stima del numero MU [MUNE]) a un anno di età. Quando sottoposti a lesioni del nervo sciatico, i topi HET e HOM hanno un recupero ritardato e incompleto del MUNE rispetto ai topi wildtype (WT), suggerendo una compromissione della riparazione MU. Inoltre, il mutante Kif5 nei topi invecchiati (di età compresa tra due anni) avevano ridotto il MUNE indipendentemente dalla lesione e l’esacerbazione del recupero ritardato e incompleto dopo l’infortunio rispetto ai topi WT invecchiati. Questi dati suggeriscono che le varianti associate alla SLA possono comportare una compromissione MU per rispondere a sfide biologiche come lesioni e invecchiamento, portando a un fallimento della riparazione e della manutenzione della MU. In questo rapporto, presentiamo la caratterizzazione comportamentale, elettrofisiologica e patologica dei topi che ospitano una variante Kif5a associata alla SLA per comprendere le conseguenze funzionali delle varianti C-terminali KIF5A in vivo” .
Secondo i Centers for Disease Control and Prevention, ogni anno negli Stati Uniti vengono diagnosticati circa 5.000 nuovi casi di SLA, con la maggior parte delle persone che vivono da due a cinque anni dopo lo sviluppo dei sintomi. La causa della SLA è sconosciuta.
