SLA-Immagine:motoneuroni indotti dall’uomo che sono etichettati con un marcatore di motoneurone HB9 in verde e un marcatore di neurone TUJ1 in viola. Credito: Laboratorio Ichida.
Ogni anno negli Stati Uniti, 5.000 pazienti ricevono una diagnosi di SLA, una malattia neurodegenerativa incurabile che probabilmente li ucciderà entro due o cinque anni. Nella ricerca di una cura per questi pazienti, un team di ricercatori guidato dallo scienziato dell’USC Justin Ichida ha identificato due strade promettenti per lo sviluppo di nuovi trattamenti per diverse forme di questa malattia devastante, nota anche come sclerosi laterale amiotrofica.
I loro risultati sono stati pubblicati in due studi: il primo sulla rivista Cell Stem Cell il 2 febbraio e il secondo sulla rivista Cell il 7 febbraio.
“Una minoranza di pazienti ha una varietà di cause genetiche di SLA che possono essere ereditate all’interno delle famiglie e la maggioranza ha quella che è nota come malattia “sporadica” perché le sue cause sono sconosciute“, ha detto Gabriel Linares, un postdoc nel laboratorio di Ichida e un co-primo autore di entrambi gli studi. “Questo rende difficile trovare un trattamento che funzioni per tutti i pazienti affetti da SLA“.
Per far fronte a questa sfida, i ricercatori hanno raccolto campioni di pelle o sangue da pazienti con SLA sia familiare che sporadica. Gli scienziati hanno riprogrammato la pelle e le cellule del sangue in motoneuroni, che sono le cellule nervose responsabili del movimento che degenerano nella malattia. Questi motoneuroni derivati dal paziente hanno fornito l’opportunità di vagliare migliaia di farmaci approvati dalla FDA e molecole simili ai farmaci per trovare quelli che potrebbero essere efficaci contro molteplici forme di SLA.
Nello studio pubblicato in Cell Stem Cell, i co-primi autori Linares e Yichen Li, hanno scoperto che molti dei farmaci più efficaci e molecole simili a farmaci hanno aumentato l’attività degli androgeni, il noto gruppo di ormoni sessuali che include il testosterone. Tuttavia, poiché i farmaci che stimolano gli androgeni potrebbero avere effetti collaterali indesiderati o non sicuri per i pazienti affetti da SLA, gli scienziati miravano a identificare un cambiamento genetico che potesse produrre risultati simili.
Per raggiungere questo obiettivo, i ricercatori hanno sfruttato un database pubblico di bioinformatica noto come Connectivity Map, sviluppato dal Broad Institute di Harvard e dal MIT. Analizzando questo vasto database di informazioni su come i farmaci influenzano il panorama genetico alla base delle malattie, gli scienziati hanno previsto con precisione che la soppressione del gene SYF2 aumenterebbe la sopravvivenza dei motoneuroni derivati da pazienti con diverse forme di SLA. Inoltre, la soppressione di questo gene ha ridotto la neurodegenerazione, la disfunzione motoria e altri sintomi nei topi con SLA.
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“Ciò che è veramente eccitante è che la soppressione di SYF2 ha migliorato i sintomi e la patologia legati a una proteina chiamata TDP-43, che può diventare tossica ed è implicata in quasi il 97 percento dei casi di SLA”, ha detto Li, postdoc presso l’Ichida Lab.
Nel secondo studio pubblicato su Cell, i co-primi autori Shu-Ting (Michelle) Hung e Linares, descrivono in dettaglio come l’inibizione di una proteina, la chinasi PIKFYVE, potrebbe rappresentare un’altra strategia efficace per il trattamento di molte diverse forme di SLA.
In una vasta serie di esperimenti, i ricercatori hanno inibito PIKFYVE usando il farmaco Apilimod, nonché attraverso approcci genetici e basati sull’RNA, in moscerini della frutta, nematodi, topi e motoneuroni derivati da pazienti con diverse forme di SLA.
Hanno scoperto che l’inibizione di PIKFYVE ha ridotto la neurodegenerazione, migliorato la funzione motoria e allungato la vita, stimolando i motoneuroni a eliminare le proteine tossiche attraverso un processo di esocitosi, in cui le sacche legate alla membrana avvolgono e trasportano attivamente i rifiuti all’esterno della cellula.
“Siamo stati in grado di individuare con precisione come l’inibizione di PIKFYVE mitiga la neurodegenerazione, che è importante per lo sviluppo di nuovi trattamenti mirati“, ha affermato Hung, Ph.D. studente dell’Ichida Lab.
Ichida, Professore associato di biologia e medicina rigenerativa presso la John Douglas French Alzheimer’s Foundation della USC e ricercatore Robertson della New York Stem Cell Foundation, ha aggiunto: “Le nostre scoperte ci avvicinano al raggiungimento del nostro obiettivo generale: trovare trattamenti che possono essere ampiamente efficace per tutti i pazienti che soffrono di SLA“.
Fonte: Cell
