SLA: ricercatori invertono un segno chiave della malattia

(SLA-Immagine Credit Public Domain).

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), più comunemente nota come malattia del motoneurone, è una malattia progressiva mortale che colpisce le cellule nervose del cervello e del midollo spinale, causando la perdita del controllo muscolare, con i pazienti che diventano sempre più paralizzati e perdono la capacità di parlare, mangiare e respirare. “Insieme, i nostri due articoli mostrano come la scienza di laboratorio stia promuovendo la nostra comprensione di una malattia così complessa e devastante”, dice Richie Patani,  autore senior dello studio, leader del gruppo del Laboratorio di cellule staminali umane e neurodegenerazione al Crick, Professore al Queen Square Institute of Neurology dell’UCL e neurologo consulente presso il National Hospital for Neurology and Neurosurgery.

Un evento comune, nel 97% dei casi di SLA, è l’accumulo anomalo di proteine ​​coinvolte nella regolazione dell’RNA, chiamate proteine ​​leganti l’RNA, dal nucleo di un motoneurone nel citoplasma circostante. 

In un nuovo studio, pubblicato su Brain Communications il 6 agosto, i ricercatori hanno utilizzato motoneuroni cresciuti in laboratorio da cellule della pelle donate da pazienti con SLA e hanno dimostrato che è possibile invertire la localizzazione errata di tre proteine ​​leganti l’RNA. I pazienti che hanno donato le cellule avevano tutti mutazioni in un enzima chiamato VCP. Questa mutazione è presente solo in una piccola percentuale di casi di SLA.*

I ricercatori hanno scoperto che la posizione anormale di queste proteine ​​può essere causata dalla mutazione dell’enzima VCP, che ha dimostrato di aumentare la sua attività. 

È importante sottolineare che quando i ricercatori hanno bloccato l’attività di questo enzima nelle cellule malate, la distribuzione delle proteine ​​tra il nucleo e il citoplasma è tornata a livelli normali. L’inibitore che hanno usato è simile a un farmaco che è attualmente in fase di sperimentazione in studi sul cancro di fase II e blocca anche l’attività del VCP.

“La dimostrazione di come una sostanza chimica può invertire uno dei tratti distintivi chiave della SLA è incredibilmente eccitante”, afferma Jasmine Harley, autrice e ricercatrice post-dottorato presso il Laboratorio di cellule staminali umane e neurodegenerazione del Crick. “Abbiamo dimostrato che questa strategia ha funzionato su tre proteine ​​chiave che legano l’RNA, il che è importante in quanto suggerisce che potrebbe funzionare anche su altri fenotipi di malattie. Dobbiamo verificare anche se questa strategia potrebbe invertire altri segni patologici della SLA e anche, in altri modelli di malattia della SLA”.

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Il lavoro per cercare di comprendere i meccanismi della SLA è in corso, come si è visto in un secondo studio dello stesso gruppo recentemente pubblicato su Brain. Gli scienziati hanno studiato le trascrizioni che trattengono gli introni, sezioni di RNA che di solito vengono tagliate dalla sequenza genetica durante un processo noto come splicing, che si spostano anche dal nucleo cellulare al citoplasma nella SLA. Analizzando l’RNA nei motoneuroni malati, i ricercatori hanno identificato oltre 100 tipi di trascritti che trattengono gli introni nel citoplasma.

Giulia Tyzack, autrice e ricercatrice del progetto presso il Laboratorio di cellule staminali umane e neurodegenerazione, afferma: “Siamo rimasti piuttosto sorpresi dal numero di diversi trascritti di ritenzione di introni che abbiamo trovato nelle cellule con SLA, che escono dal nucleo ed entrano nel citoplasma. Non ci aspettavamo di osservare questo feniomeno a questo livello”.

Immagine: Modello schematico raffigurante trascritti di ritenzione di introni con proteine ​​​​leganti l’RNA legate che vengono esportate nel citoplasma più nella SLA che nelle cellule di controllo. – Giulia Tyzack

Jacob Neeves, autore e scienziato del Laboratorio di cellule staminali umane e neurodegenerazione, aggiunge: “Per immaginare cosa sta succedendo nella SLA, possiamo considerare di guardare un film al cinema. In genere, non ci aspettiamo di vedere pubblicità per tutto il film, ma, se qualcosa va storto, queste pubblicità potrebbero iniziare a spuntare in punti strani e inaspettati. Questi introni ritenuti sono un po’ come queste interruzioni pubblicitarie anomale“.

Gli scienziati suggeriscono che la raccolta di trascritti che trattengono gli introni nel citoplasma potrebbe essere un fattore che attrae le proteine ​​leganti l’RNA a spostarsi nel citoplasma, sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per confermarlo.

Rickie Patani afferma: “Insieme, i nostri due articoli mostrano come la scienza di laboratorio sta promuovendo la nostra comprensione di una malattia così complessa e devastante e fornisce una certa rassicurazione sul fatto che lo sviluppo di trattamenti efficaci potrebbe essere possibile in futuro”.

*Circa il 90% dei casi di SLA è sporadico e il 10% è familiare, il che significa che c’è una storia familiare della malattia. Le mutazioni VCP si verificano in circa l’1-2% dei casi familiari.

Fonte:UK