Credito: Struttura (2024).
Secondo un nuovo studio condotto da un team di ricercatori del Penn State College of Medicine, una versione tossica di una determinata proteina potrebbe avere effetti diversi sui tessuti del cervello, del midollo spinale e del muscolo scheletrico, portando allo sviluppo e alla progressione complessi della sclerosi laterale amiotrofica (SLA).
Lo studio rappresenta un passo avanti nella comprensione dei processi fisiologici che possono dare origine alla SLA e identifica un potenziale bersaglio terapeutico per futuri trattamenti per la SLA.
Il team ha pubblicato i suoi risultati sulla rivista Structure.
“Nella SLA, come in altre malattie neurodegenerative, ci sono proteine che tendono ad aggregarsi in cluster dannosi. Una associata alla SLA è la superossido dismutasi 1 o SOD1″, specificamente nella sua forma trimerica,” ha affermato l’autore senior Nikolay Dokholyan, Professore G. Thomas Passananti presso il Penn State College of Medicine e Professore di biochimica e biologia molecolare.
Dokholyan ha spiegato che la SOD1 esiste tipicamente come un dimero, una proteina composta da due unità identiche. In determinate condizioni, la SOD1 cambierà forma e si riassemblerà in una forma a tre unità chiamata trimero. “Dobbiamo capire come i trimeri della SOD1 uccidono le cellule e i meccanismi coinvolti“, ha detto.
La SLA è una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce le cellule nervose, chiamate neuroni, nel sistema nervoso centrale e porta a debolezza muscolare e atrofia. Le mutazioni di SOD1 sono state implicate in circa il 20% dei casi di SLA con una causa genetica nota e in una piccola percentuale di casi senza alcun collegamento genetico noto.
Precedenti ricerche hanno dimostrato che i trimeri SOD1 sembrano acquisire una funzione tossica rispetto ai dimeri. I trimeri SOD1 sono collegati a un aumento della morte cellulare nei modelli di SLA, ma l’esatto meccanismo molecolare alla base di ciò non è noto, ha affermato Dokholyan.
Per studiare il ruolo dei trimeri SOD1 nella disfunzione e nella degenerazione cellulare, il team ha esaminato quali proteine si legano ai trimeri SOD1.
Dokholyan ha spiegato che i ricercatori hanno introdotto i trimeri SOD1 in tre diversi tipi di tessuto di topo (cervello, midollo spinale e tessuto muscolare) e hanno osservato quali proteine si sono attaccate ai trimeri. Hanno quindi confrontato i partner di legame proteico dei trimeri SOD1 nei tre tessuti con i partner di legame dei dimeri SOD1.
“Stavamo cercando di vedere se ci fossero nuove proteine che si sarebbero mostrate interagendo con questa proteina tossica che non erano mai state viste prima“, ha detto Brianna Hnath, dottoranda in ingegneria biomedica alla Penn State e coautrice dello studio. “L’obiettivo era trovare i potenziali percorsi per cui questo trimero SOD1 potesse avere un percorso tossico”.
I ricercatori hanno scoperto che i trimeri SOD1 interagiscono con proteine diverse a seconda del tipo di tessuto, il che, secondo loro, potrebbe spiegare, in parte, la natura complessa e multiforme della SLA.
Nel tessuto cerebrale e del midollo spinale, i trimeri SOD1 si legano alle proteine che sono coinvolte nel mantenimento della struttura, della funzione e della comunicazione tra le cellule nervose dei neuroni. Il team ha anche scoperto che i trimeri SOD1 attivano percorsi collegati all’invecchiamento cellulare, che possono contribuire alla disfunzione e alla degenerazione neuronale.
Nel tessuto muscolare, si è scoperto che i trimeri SOD1 si legano alle proteine coinvolte nei processi metabolici. Di conseguenza, questa interazione può interferire direttamente con il metabolismo e la produzione di energia all’interno delle cellule muscolari.
“Il fatto che trovassimo risultati diversi nei tre diversi tipi di tessuti, invece di un risultato uniforme, significa che potrebbero esserci meccanismi diversi che portano alla disfunzione e alla morte cellulare, a seconda del tipo di cellula“, ha affermato Hnath.
“Questa scoperta sfida la nozione tradizionale secondo cui l’atrofia muscolare nella SLA sia una conseguenza secondaria della degenerazione dei motoneuroni: quando questi neuroni non funzionano normalmente, le cellule muscolari non vengono stimolate, il che può portare all’atrofia muscolare”, ha spiegato Dokholyan.
Tuttavia, lo studio suggerisce che potrebbero esserci anche processi all’interno delle cellule muscolari che vengono interrotti dai trimeri SOD1 e che possono causare disfunzione e morte delle cellule muscolari, contribuendo all’atrofia muscolare e alla morte dei neuroni.
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“Sia i neuroni che le cellule muscolari sono interessati”, ha detto Dokholyan. “Dal lato dei neuroni, sta potenzialmente influenzando la capacità dei neuroni di connettersi ai muscoli, mentre dal lato dei muscoli, influenza il metabolismo”.
In particolare, lo studio ha identificato la proteina septin-7 come partner di legame per i trimeri SOD1, ma non per i dimeri SOD1 nativi. La septin-7 svolge un ruolo nei processi essenziali delle cellule nervose come il mantenimento della struttura cellulare e della comunicazione ed è stata collegata alla SLA in studi precedenti. Il legame con la SOD1 può interrompere queste funzioni, portando alla degenerazione dei neuroni.
“Ciò solleva la questione se affrontare questa interazione potrebbe rallentare o interrompere la progressione della SLA, rendendo la septin-7 un potenziale bersaglio terapeutico“, ha affermato Dokholyan.
Ha osservato che sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio il potenziale dei trimeri SOD1 nello sviluppo della SLA, come questo possa portare alla disfunzione e alla morte cellulare e il ruolo specifico della septina-7, che potrebbe guidare lo sviluppo futuro di potenziali terapie.
Fonte:Health news