SLA-Immagine Credit Public Domain-
La SLA, sclerosi laterale amiotrofica, è una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce i motoneuroni del midollo spinale, del tronco encefalico e della corteccia motoria, portando alla paralisi e infine alla morte entro 3-5 anni dalla comparsa dei sintomi. Ad oggi non è disponibile alcuna cura o terapia efficace.
Un gruppo di ricerca dell’Università di Helsinki e i suoi partner hanno trovato un promettente farmaco candidato per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (SLA): il fattore neurotrofico della dopamina cerebrale CDNF che prolunga la durata della vita e allevia i sintomi della malattia come dimostrato nei ratti e nei topi negli studi sugli animali.
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa fatale a rapida progressione che colpisce le cellule nervose del cervello e del midollo spinale. Nello specifico, nel midollo spinale si verifica una degenerazione selettiva dei motoneuroni, che porta all’atrofia muscolare e alla paralisi. La maggior parte dei pazienti affetti da SLA muore per insufficienza respiratoria, solitamente entro uno o tre anni dall’esordio dei sintomi. Non esiste una cura per la SLA e l’unico farmaco disponibile in Europa, il Riluzolo, prolunga solo la sopravvivenza dei pazienti affetti da SLA di un paio di mesi.
La Prof.ssa Merja Voutilainen e i ricercatori del Regenerative Neuroscience Group, Facoltà di Farmacia e Istituto di Biotecnologia dell’Università di Helsinki, insieme ai loro collaboratori nazionali e internazionali, hanno studiato l’effetto terapeutico di una proteina chiamata fattore neurotrofico della dopamina cerebrale (CDNF) in diverse cellule e modelli animali di SLA.
La proteina CDNF, scoperta dal laboratorio del Professor Mart Saarma nel 2007, si trova principalmente nel reticolo endoplasmatico (ER) all’interno delle cellule. L’ER è un importante organello cellulare coinvolto principalmente nella sintesi e nella maturazione di circa un terzo di tutte le proteine della cellula. CDNF ha già mostrato un potenziale terapeutico nella malattia di Parkinson.
Nel nuovo studio pubblicato su Brain, il Regenerative Neuroscience Group ha utilizzato tre modelli animali geneticamente modificati per esprimere mutazioni umane (TDP43-M337V e SOD1-G93A) che colpiscono i pazienti affetti da SLA. Il loro obiettivo era studiare se CDNF potesse influenzare lo sviluppo della malattia nei modelli di roditori affetti da SLA e chiarirne il meccanismo d’azione.
I ricercatori erano particolarmente interessati allo studio dello stress ER, che è una risposta cellulare per proteggere le cellule e le sue proteine. Se lo stress ER diventa cronico, come nel caso di molte malattie neurologiche, può causare la morte cellulare.
Spiegano gli autori:
“Ad oggi, l’eziologia della sclerosi laterale amiotrofica rimane per lo più sconosciuta: solo circa il 5-10% dei casi è familiare, mentre il restante 90-95% dei casi si presenta sporadicamente, indicando l’influenza di molteplici fattori nella sua patogenesi. L’accumulo di proteine mal ripiegate e aggregate porta allo stress del reticolo endoplasmatico (ER), che alla fine attiva la risposta proteica non ripiegata (UPR). L’UPR è una cascata di segnali fisiologici che sopprime la traduzione delle proteine, degrada le proteine mal ripiegate e facilita il ripiegamento delle proteine. Nelle cellule di mammifero, l’UPR è costituito da tre percorsi, avviati dai sensori ER transmembrana sulla membrana ER: l’enzima 1α che richiede inositolo (IRE1α), la chinasi del reticolo endoplasmatico simile all’RNA della proteina chinasi (PERK) e l’attivazione del fattore di trascrizione 6 (ATF6). Prove sostanziali supportano il coinvolgimento dello stress cronico ER nella fisiopatologia della degenerazione dei neuroni nella sclerosi laterale amiotrofica, sia nei pazienti che nei modelli animali. È stato riscontrato che i marcatori UPR erano sovraregolati nel midollo spinale dei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica familiare e sporadica e una maggiore quantità di proteina disolfuro isomerasi (PDI) è stata rilevata nel liquido cerebrospinale dei pazienti SLA sporadica”.
“Abbiamo scoperto che la somministrazione di CDNF a topi e ratti affetti da SLA migliora significativamente il loro comportamento motorio e arresta la progressione dei sintomi verso la paralisi. Il miglioramento dei sintomi si riflette in un aumento del numero di motoneuroni sopravvissuti nel midollo spinale degli animali rispetto ai roditori che non hanno ricevuto CDNF. I nostri esperimenti suggeriscono che CDNF può salvare i motoneuroni riducendo la risposta allo stress dell’ER e, quindi, la morte cellulare. È importante sottolineare che lo stress dell’ER era presente in tutti i nostri modelli animali, indipendentemente dalle specifiche mutazioni genetiche”, afferma la Dott.ssa Francesca De Lorenzo, autore responsabile dello studio.
Astratto grafico: l’infusione continua di CDNF icv per 4 settimane migliora il comportamento motorio e protegge i motoneuroni spinali nel modello di ratto ChAT-tTA/TRE-TDP43-M337V. (A) Disegno sperimentale: una volta raggiunta l’età adulta, minipompe Alzet collegate a un catetere sono state impiantate in ratti ChAT-tTA/TRE-TDP43-M337V e tTA per infondere CDNF (6 µg/giorno) o PBS. Credito: Brain-
Il Professor Michael Sendtner dell’Università di Würzburg, Germania, uno dei ricercatori più importanti a livello mondiale nel campo della ricerca sulla SLA e coautore dello studio, commenta: “Questo studio apre la strada a una terapia razionale per contrastare una più gravi patologie cellulari nella SLA: lo stress ER“.
Leggi anche:SLA: motoneuroni da donatori potrebbero ripristinare la funzione muscolare
“CDNF rappresenta una grande promessa per la progettazione di nuovi trattamenti razionali per la SLA”, afferma la Dott.ssa Merja Voutilainen, assistente Professore presso l’Università di Helsinki e Direttrice e autrice senior dello studio.
Fonte: Brain
