La SLA è una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce le cellule nervose sia nel cervello che nel midollo spinale. Con questa malattia, una persona perde progressivamente l’azione muscolare volontaria, fino a rimanere completamente paralizzata.
La demenza frontotemporale è simile alla SLA in quanto è anche una malattia neurodegenerativa che colpisce i neuroni nei lobi frontali del cervello, distruggendoli.
Mutazione in un gene chiamato C90RF72 sia nella SLA che nella demenza
Entrambe le malattie comportano una mutazione in un gene chiamato C90RF72 e ciò implica una espansione della ripetizione ossia una sequenza genetica ripetitiva più lunga del solito. L’effetto risultante è che si formano filamenti di RNA anomali e “proteine c9RAN” che sono prodotti tossici.
I ricercatori, provenienti dai campus della Florida del The Scripps Research Institute (TSRI) e Mayo Clinic, hanno sviluppato piccole molecole per farmaci candidati al trattamento della malattia e sono stati in grado di mostrare che essi interferiscono con la proteina anomala coinvolta in entrambe le malattie.
L’autore principale, il Prof. Matteo Disney, di TSRI, dice:
”Le nostre piccole molecole hanno come bersaglio un difetto genetico che è di gran lunga la più importante causa di SLA familiare e se si dispone di questo difetto, si ha la certezza di sviluppare la SLA o FTD. I nostri risultati mostrano per la prima volta che il targeting di questa mutazione e piccole molecole individuate, possono inibire la traduzione tossica della proteina”.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Neuron .
Nuovi composti hanno ridotto la proteina tossica di quasi il 50%
In un primo esempio di collaborazione, i ricercatori TSRI hanno progettato tre farmaci candidati che hanno come bersaglio la traduzione dell’RNA o le proteine tossiche, in una coltura cellulare. Il team della Mayo ha creato i modelli cellulari derivati da pazienti in cui potevano essere testate le mescole ed il biomarcatore, per osservare l’attività del composto..
Le due squadre hanno lavorato per dimostrare che l’agente principale utilizzato si legava all’RNA tossico bloccando la sua capacità di mescolarsi con altre proteine importanti.
Il team ha scoperto che due dei tre composti utilizzati, hanno diminuito drasticamente i livelli della proteina tossica, fino a scoprire che il più alto dosaggio ha ridotto la proteina tossica di quasi il 50%.
Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che le proteine c9RAN tossiche possono essere misurate nel liquido spinale dei pazienti con SLA. Ulteriori ricerche riveleranno o meno la validità della strategia nei pazienti con FTD.
“Una diminuzione dei livelli di proteine tossiche nel liquido cerebrospinale, in risposta al trattamento, dimostrerebbe che il farmaco sta funzionando”, spiega il co-autore Prof. Leonard Petrucelli della Mayo Clinic.
Egli aggiunge che, anche se ulteriori studi devono essere realizzati, “questa scoperta suggerisce che queste proteine possono fornire un mezzo diretto per misurare la risposta del paziente a farmaci sperimentali che hanno come target l’RNA anomalo”.
Il team sta conducendo studi di follow-up per sviluppare ulteriormente il composto, per aumentarne la potenza, selettività e bioattività.
“Molto lavoro deve essere fatto., ma i primi risultati sembrano assolutamente promettenti”, ha concluso il ricercatore.
Fonte Discovery of a Biomarker and Lead Small Molecules to Target r(GGGGCC)-Associated Defects in c9FTD/ALS, Matthew D. Disney et al., Neuron, DOI: 10.1016/j.neuron.2014.07.041, published online 14 August 2014. Abstract.
