SLA: la progressione associata alla distruzione delle membrane associate ai mitocondri

I ricercatori dell’Università di Nagoya in Giappone hanno scoperto una relazione tra la progressione della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nota anche come malattia di Lou Gehrig e la rottura delle membrane associate ai mitocondri (MAM), il punto di contatto tra i mitocondri e il reticolo endoplasmatico. (ER) della cellula.

Questa scoperta, pubblicata negli Atti della National Academy of Sciences, fornisce importanti informazioni sui meccanismi alla base di questa condizione neurodegenerativa.

La SLA è una malattia complessa che colpisce i motoneuroni. Precedenti studi hanno scoperto che sono coinvolti nel suo sviluppo, i mitocondri, le cellule del corpo che generano energia e l’ER, una complessa rete di membrane che serve la sintesi proteica, il metabolismo e l’immagazzinamento del calcio. Le membrane associate ai mitocondri sono il punto in cui l’ER si interfaccia con i mitocondri. Sebbene sia i mitocondri che le anomalie dell’ER, soprattutto a livello del MAM, svolgano un ruolo nella progressione della malattia, non è chiaro come.

Un possibile agente è la chinasi 1 legante il TANK (TBK1), un enzima che svolge un ruolo cruciale in vari processi biologici, tra cui l’infiammazione e l’eliminazione delle proteine ​​danneggiate dalle cellule. La sua interruzione è importante nello sviluppo di molte malattie. Sebbene le mutazioni nel gene TBK1 causino la SLA, non è chiaro come i malfunzionamenti di TBK1 portino al suo sviluppo.

Un team guidato da Koji Yamanaka presso l’Istituto di ricerca di medicina ambientale dell’Università di Nagoya, in collaborazione con Masahisa Katsuno della Graduate School of Medicine, ha scoperto che i tessuti del cervello e del midollo spinale nei pazienti affetti da SLA, così come nei topi con un MAM interrotto, mostravano una diminuzione dell’attivazione di TBK1.

Seiji Watanabe, il primo autore dello studio, ha spiegato: “TBK1 è cruciale per la risposta allo stress nei motoneuroni. Se riduciamo la sua attività, ciò si tradurrà in una ridotta tolleranza ai fattori di stress, portando alla neurotossicità e alla possibile morte dei motoneuroni. Questa scoperta è particolarmente significativa perché l’accumulo anomalo di proteine ​​e il conseguente stress causano la SLA e altre malattie neurodegenerative”.

Quando la membrana associata ai mitocondri  viene interrotta nella SLA, l’attività di TBK1 diminuisce. Quando i ricercatori hanno somministrato ai topi l’arsenite, un agente che riduce l’attività della TBK1 e interrompe la MAM, hanno scoperto che i topi mostravano problemi motori simili alla SLA.

Yamanaka ha aggiunto: “Il nostro studio suggerisce fortemente che la membrana associata ai mitocondri influenza in modo significativo la risposta allo stress dei motoneuroni attraverso l’attivazione di TBK1. Il nostro studio è coerente con studi genetici umani che hanno riportato che le mutazioni di TBK1 causano la SLA. Il ripristino dell’attività di TBK1 emerge come una potenziale strategia terapeutica per contrastare la SLA, segnando una direzione promettente per i futuri sforzi di ricerca“.

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Spiegano gli autori:

“Nella SLA, i mitocondri sono uno dei principali bersagli di lesioni nei motoneuroni. La SLA induce una disfunzione mitocondriale rappresentata da una compromissione della sintesi energetica mitocondriale, da un aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno e da un’alterata dinamica mitocondriale. L’alternanza MAM è anche coinvolta nella frammentazione mitocondriale nella SLA associata alla perdita di funzione di Sig1R. TBK1 contribuisce all’eliminazione di tali mitocondri danneggiati attraverso l’autofagia selettiva, chiamata mitofagia, fosforilando optineurina o Rab7A. Inoltre, la perdita di funzione di TBK1 è associata a una compromissione della mitofagia nei pazienti con SLA. Questi risultati suggeriscono l’importante ruolo di TBK1 nel mantenimento dei mitocondri, che viene interrotto nelle malattie neurodegenerative. Nonostante questi risultati, il ruolo fisiologico di TBK1, soprattutto nel sistema nervoso centrale (SNC), rimane in gran parte sconosciuto. Nel presente studio, abbiamo mirato a chiarire il ruolo di TBK1 nel MAM. Abbiamo scoperto che l’attività di TBK1 dipende dall’integrità della MAM ed è indotta dall’accumulo specifico di MAM di proteine ​​poliubiquitinate in condizioni proteotossiche. Inoltre, l’interruzione di questo percorso ha indotto vulnerabilità cellulare alla proteotossicità. Il nostro studio mostra che TBK1 regola la risposta proteostatica cellulare alla MAM, evidenziando l’importanza fisiologica dei siti di contatto degli organelli”.

Concentrandosi sul percorso TBK1, i ricercatori hanno trovato una base fondamentale per lo sviluppo di nuovi modi di trattare la SLA e possibilmente altri disturbi cerebrali. “Ci aspettiamo che questi risultati portino allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per la SLA in futuro“, ha affermato Yamanaka. “Nei progetti futuri, il ripristino dell’attività (o funzione) di TBK1 potrebbe rappresentare una strategia terapeutica per curare la SLA“.

Fonte:PNAS