SLA-Immaginne Credit Public Domain-
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nota anche come morbo di Lou Gehrig, è una malattia mortale dei motoneuroni che fa perdere gradualmente il controllo dei muscoli. Non esiste una cura e gli attuali trattamenti si concentrano sulla riduzione dei sintomi e sulla fornitura di cure di supporto.
Nello studio clinico iniziale, riportando il 1 giugno sulla rivista Cell Stem Cell, i ricercatori giapponesi mostrano che il farmaco per la malattia di Parkinson Ropinirolo è sicuro da usare nei pazienti affetti da SLA e ritarda la progressione della malattia in media di 27,9 settimane.
Alcuni pazienti erano più sensibili al trattamento con Ropinirolo rispetto ad altri, e i ricercatori sono stati in grado di prevedere la risposta clinica in vitro utilizzando i motoneuroni derivati dalle cellule staminali del paziente.
“La SLA è totalmente incurabile ed è una malattia molto difficile da affrontare”, afferma l’autore senior e fisiologo Hideyuki Okano della Keio University School of Medicine di Tokyo. “Abbiamo precedentemente identificato il Ropinirolo come un potenziale farmaco anti-SLA in vitro mediante la scoperta del farmaco iPSC e, con questo studio, abbiamo dimostrato che è sicuro da usare nei pazienti affetti da SLA e che potenzialmente ha qualche effetto terapeutico, ma per confermare la sua efficacia abbiamo bisogno di più studi e ora stiamo pianificando una sperimentazione di fase 3 per il prossimo futuro”.
Per testare la sicurezza e l’efficacia del Ropinirolo nei pazienti con SLA sporadica (cioè non familiare), il team ha reclutato 20 pazienti in cura presso il Keio University Hospital in Giappone. Nessuno dei pazienti era portatore di geni predisponenti alla malattia e, in media, convivevano con la SLA da 20 mesi.
Lo studio è stato in doppio cieco per le prime 24 settimane, il che significa che i pazienti e i medici non sapevano quali pazienti stavano ricevendo Ropinirolo e quali stavano ricevendo un placebo. Quindi, per le successive 24 settimane, a tutti i pazienti che desideravano continuare è stato somministrato Ropinirolo consapevolmente. Molti pazienti hanno abbandonato lungo il percorso, in parte a causa della pandemia di COVID-19, quindi solo sette dei 13 pazienti trattati con Ropinirolo e uno dei sette pazienti trattati con placebo seguito da Ropinirolo sono stati monitorati per l’intero anno. Tuttavia, nessun paziente ha abbandonato per motivi di sicurezza.
Per determinare se il farmaco fosse efficace nel rallentare la progressione della SLA, il team ha monitorato una varietà di misure diverse durante lo studio e per quattro settimane dopo la conclusione del trattamento. Questi includevano cambiamenti nell’attività fisica dichiarata dai pazienti e nella capacità di mangiare e bere in modo indipendente, dati sull’attività da dispositivi indossabili e cambiamenti misurati dal medico nella mobilità, forza muscolare e funzionalità polmonare.
“Abbiamo scoperto che il Ropinirolo è sicuro e tollerabile per i pazienti affetti da SLA e mostra una promessa terapeutica nell’aiutarli a sostenere l’attività quotidiana e la forza muscolare”, afferma il primo autore Satoru Morimoto, neurologo della Keio University School of Medicine di Tokyo.
I pazienti che hanno ricevuto Ropinirolo durante entrambe le fasi dello studio erano più attivi fisicamente rispetto ai pazienti nel gruppo placebo. Hanno anche mostrato tassi di declino più lenti della mobilità, della forza muscolare e della funzione polmonare e avevano maggiori probabilità di sopravvivere.
I benefici del Ropinirolo rispetto al placebo sono diventati sempre più pronunciati con il progredire dello studio. Tuttavia, i pazienti del gruppo placebo che hanno iniziato ad assumere Ropinirolo a metà dello studio non hanno riscontrato questi miglioramenti, il che suggerisce che il trattamento con Ropinirolo può essere utile solo se il trattamento viene iniziato prima e somministrato per una durata maggiore.
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Successivamente, i ricercatori hanno studiato i meccanismi alla base degli effetti del Ropinirolo e hanno cercato marcatori molecolari della malattia. Per fare ciò, hanno generato cellule staminali pluripotenti indotte dal sangue dei pazienti e hanno fatto crescere queste cellule in motoneuroni in laboratorio. Rispetto ai motoneuroni sani, i ricercatori hanno scoperto che i motoneuroni dei pazienti affetti da SLA mostravano differenze distinte nella struttura, nell’espressione genica e nelle concentrazioni di metaboliti, ma il trattamento con Ropinirolo ha ridotto queste differenze.
In particolare, i motoneuroni cresciuti da pazienti affetti da SLA avevano neuriti più corti rispetto ai motoneuroni sani, ma questi assoni sono cresciuti fino a raggiungere una lunghezza più normale quando le cellule sono state trattate con Ropinirolo. Il team ha anche identificato 29 geni correlati alla sintesi del colesterolo che tendevano a essere sovraregolati nei motoneuroni dei pazienti affetti da SLA, ma il trattamento con Ropinirolo ha soppresso le loro espressioni geniche nel tempo. I ricercatori hanno anche identificato il perossido lipidico come un buon marcatore surrogato per stimare l’effetto del Ropinirolo sia in vitro che clinicamente.
“Abbiamo trovato una correlazione molto sorprendente tra la risposta clinica di un paziente e la risposta dei suoi motoneuroni in vitro“, afferma Morimoto. “I pazienti i cui motoneuroni hanno risposto in modo robusto al Ropinirolo in vitro hanno avuto una progressione clinica della malattia molto più lenta con il trattamento con ropinirolo, mentre i responder subottimali hanno mostrato una progressione della malattia molto più rapida nonostante l’assunzione di ropinirolo”.
I ricercatori affermano che questo suggerisce che questo metodo – di far crescere e testare i motoneuroni da cellule staminali pluripotenti indotte derivate dal paziente – potrebbe essere utilizzato clinicamente per prevedere l’efficacia del farmaco per un dato paziente. Non è chiaro perché alcuni pazienti rispondano maggiormente al Ropinirolo rispetto ad altri, ma i ricercatori ritengono che sia probabilmente dovuto a differenze genetiche che sperano di individuare in studi futuri.
Fonte:Cell
