La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nota anche come malattia di Lou Gehrig, è la malattia degenerativa dei motoneuroni più comune negli adulti. È caratterizzata da una perdita selettiva di motoneuroni, che provoca debolezza muscolare progressiva e paralisi, nonché difficoltà di deglutizione e linguaggio. I pazienti solitamente soccombono alla malattia entro 2-5 anni dalla diagnosi.
Nonostante le ricerche approfondite, attualmente non esistono trattamenti efficaci per arrestare o invertire la progressione della malattia.
Dal cancro alla ricerca sulla SLA
Lo stress ossidativo, la disfunzione metabolica e la neuroinfiammazione sono caratteristiche ben note della SLA, che hanno fornito ai ricercatori un obiettivo per la loro ricerca volta a comprendere la malattia: un gruppo di enzimi chiamati EGLN, sensori metabolici che regolano sia l’infiammazione cellulare che il metabolismo.
In precedenza, il laboratorio del Prof. Peter Carmeliet del VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology ha esplorato il ruolo dell’enzima EGLN2 nelle cellule con bassi livelli di ossigeno. La ricerca ha dimostrato che l’inibizione dell’EGLN2 proteggeva le cellule muscolari, le cellule epatiche e i neuroni corticali dallo stress ossidativo.
Ciò ha spinto a condurre ulteriori studi sui suoi potenziali effetti protettivi sui motoneuroni. Sulla base di questo lavoro e in collaborazione con il laboratorio del Prof. Bart De Strooper, il team Van Den Bosch del VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research ha studiato la rilevanza dell’enzima per la SLA.
Un potenziale bersaglio terapeutico
I ricercatori hanno scoperto che la downregulation di EGLN2 protegge i motoneuroni e può mitigare il fenotipo SLA sia nei modelli di pesce zebra che di topo. Hanno anche scoperto che EGLN2 influenza la cascata pro-infiammatoria negli astrociti, un tipo di cellula cerebrale che supporta i motoneuroni.
Questi risultati suggeriscono che colpire EGLN2 potrebbe potenzialmente ridurre l’infiammazione e rallentare la progressione della SLA.
La ricerca è stata pubblicata sulla rivista Cell Reports.
“Abbiamo utilizzato un approccio multi-modello per studiare gli effetti di EGLN2 in diversi tipi di cellule“, afferma Christine Germeys, prima autrice dello studio. “Abbiamo incluso zebrafish, topi e cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) da un paziente con SLA e utilizzato il sequenziamento di RNA a singolo nucleo per comprendere i processi sottostanti alla regolazione di EGLN2″.
Questo approccio, frutto della collaborazione con le unità di competenza Nucleomics e Single Cell, ha consentito di esaminare i cambiamenti nell’espressione genica a livello delle singole cellule, fornendo una visione dettagliata di come EGLN2 influenza la progressione della malattia.
Punti salienti:
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Spiegano gli autori:
“La neuroinfiammazione e il metabolismo energetico disregolato sono collegati alla degenerazione dei motoneuroni nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Gli enzimi del fattore inducibile dall’ipossia (EGLN) della famiglia egl-9, noti anche come enzimi del dominio prolil-idrossilasi (PHD), sono sensori metabolici che regolano l’infiammazione e il metabolismo cellulare. Utilizzando un approccio basato sugli oligonucleotidi e genetico, abbiamo dimostrato che la downregulation di Egln2 proteggeva i motoneuroni e mitigava il fenotipo SLA in due modelli di pesce zebra e in un modello murino di SLA. Il sequenziamento dell’RNA a singolo nucleo del midollo spinale murino ha rivelato che la perdita di EGLN2 induceva una downregulation specifica degli astrociti dei geni stimolati dall’interferone, mediata tramite la proteina stimolatrice dei geni dell’interferone (STING). Inoltre, abbiamo scoperto che la delezione genetica di EGLN2 ha ripristinato questa risposta all’interferone negli astrociti derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) del paziente, confermando il collegamento tra EGLN2 e la segnalazione dell’interferone astrocitico. In conclusione, abbiamo identificato EGLN2 come un bersaglio protettivo dei motoneuroni che normalizza l’asse infiammatorio interferone-dipendente astrocitico in vivo, così come nelle cellule derivate dal paziente”.
“Prendere di mira l’EGLN2 potrebbe rappresentare una promettente strategia terapeutica per la SLA“, afferma il Prof. Ludo Van Den Bosch. “Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche, questa scoperta ci avvicina alla comprensione di come rallentare o prevenire questa malattia devastante”.
Fonte:Cell Reports