I pazienti con SLA hanno spesso una sequenza di codice del DNA ripetuto nelle cellule del loro cervello e trasportano da centinaia a migliaia di copie all’interno del gene C9orf72. Una nuova ricerca esamina cosa scatena queste sequenze ripetute che alla fine portano alla produzione di proteine tossiche associate alla SLA, la demenza frontotemporale e altre malattie neurodegenerative nei pazienti portatori della mutazione C9orf72, la causa più comune di SLA ereditaria.
Il lavoro rileva che l’eccitazione e lo stress neuronale innescano la produzione di proteine nelle cellule e rivela che indirizzare questa risposta allo stress con un farmaco già noto potrebbe ridurre la produzione di proteine tossiche.
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“Comprendere ciò che scatena la produzione di proteine tossiche ci ha aiutato a concentrarci su farmaci che potrebbero bloccarle in test di laboratorio”, ha detto l’autore co-senior Aaron Haeusler, Assistant Professor of Neuroscience all’interno del Vickie & Jack Farber Institute for Neuroscience e Weinberg ALS Center a Jefferson (Università di Philadelphia + Thomas Jefferson University).
La ricerca è stata pubblicata su EMBO Molecular Medicine.
Attraverso una collaborazione con il ricercatore Davide Trotti e il co-autore Piera Pasinelli che guida il Centro SLA Jefferson Weinberg, il Dott. Haeusler e colleghi, Haeusler ha cercato di capire quali cause portano alla ripetizione delle sequenze di DNA all’interno di C9orf72 che producono proteine tossiche. Sospettando i fattori di stress come possibile innesco della malattia, i ricercatori hanno testato un numero di agenti che inducono i neuroni ad attivare le risposte allo stress. In effetti, molti di questi agenti hanno avviato la produzione di proteine tossiche. I ricercatori hanno anche dimostrato che la sovraeccitazione neuronale, simile a ciò che accade durante una crisi, ha anche innescato la produzione di proteine.
“Sia lo stress cellulare che la sovraeccitazione alla fine convergono nella risposta integrata allo stress”, ha detto il primo autore Thomas Westergard, uno studente laureato nel laboratorio della Dott.ssa Trotti.
Una volta attivata la risposta allo stress, è difficile interrompere la produzione di queste proteine tossiche. Ma affinare questo meccanismo cellulare sovrastante ha offerto ai ricercatori uno sguardo su metodi specifici che potrebbero bloccare la risposta dannosa nei neuroni.
Il farmaco Trazodone, che è già approvato per il trattamento della depressione, è noto per agire su parti della risposta allo stress. Così, i ricercatori hanno testato il farmaco nei loro modelli di malattia e hanno scoperto che effettivamente bloccava la produzione di proteine tossiche in un modello cellulare che conteneva le mutazioni ripetute.
“Questo è un significativo passo avanti nel nostro approccio collaborativo”, ha affermato il Dott. Pasinelli. “Lavorare insieme ci ha permesso di accelerare il processo di ricerca dall’identificazione dello “stress patogeno“, alla sperimentazione di un farmaco potenzialmente utile. La SLA è una malattia complessa ed eterogenea che necessita di questo approccio collaborativo con ogni laboratorio che contribuisce con le proprie competenze, a colmare le lacune e mettere insieme questo complesso puzzle in modo sistematico ed efficiente “.
I ricercatori stanno ora espandendo la loro ricerca per lo screening di altre molecole che potrebbero funzionare meglio del farmaco Trazodone.
Fonte, EMBO Molecular Medicine
