La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia degenerativa. I neuroni responsabili del movimento iniziano a morire e il controllo muscolare viene progressivamente perso, portando ad un esito fatale. Le cause della SLA sono attualmente sconosciute e non esiste un trattamento efficace.
In un articolo pubblicato su Molecular Cell, un team guidato da Óscar Fernández-Capetillo, capo del Gruppo di Instabilità Genomica presso il Centro nazionale spagnolo per la ricerca sul cancro (CNIO), fornisce la prima prova di una possibile causa della forma ereditaria di SLA, quella familiare. La SLA è l’accumulo nei motoneuroni di “proteine spazzatura”, proteine prive di funzione che si accumulano in modo errato e impediscono il corretto funzionamento della cellula.
Nello specifico, queste proteine non funzionali che si accumulano sono proteine ribosomiali, che normalmente formano i ribosomi, fabbriche molecolari incaricate della produzione delle proteine.
Questo studio fornisce quindi una nuova ipotesi per comprendere l’origine della SLA, suggerendo che abbia un’origine simile a un altro gruppo di malattie rare note come ribosomopatie, anch’esse associate ad un eccesso di proteine ribosomiali non funzionali (nel caso della SLA, questo problema è limitato ai motoneuroni).
Il nuovo studio apre anche un nuovo fronte in un ambito diverso, quello della ricerca sull’invecchiamento. Gli autori propongono un nuovo fattore causale nel processo di invecchiamento che fino ad ora sarebbe stato trascurato: lo stress nucleolare, un meccanismo mediante il quale gli organelli chiamati nucleoli reagiscono a vari danni nella cellula.
“Nel nostro lavoro riportiamo un nuovo modello che spiega come lo stress nucleolare induce tossicità nelle cellule animali e forniamo prove dirette che accelera l’invecchiamento nei mammiferi“, afferma Vanesa Lafarga, coautrice dello studio.
Un “catrame” che blocca l’RNA
La maggior parte dei pazienti affetti da SLA ereditaria condivide mutazioni in un gene chiamato C9ORF72. Questa mutazione provoca la produzione di proteine tossiche o peptidi, ricchi dell’amminoacido arginina. In un lavoro precedente, il gruppo di Fernandez Capetillo ha mosso i primi passi per capire perché questi peptidi sono tossici. Il motivo è che queste tossine si attaccano al DNA e all’RNA “come se fossero catrame”, influenzando praticamente tutte le reazioni della cellula che utilizzano questi acidi nucleici.
Lo studio pubblicato su Molecular Cell, di cui Oleksandra Sirozh è la prima autrice, mostra che la tossina ha un effetto particolarmente acuto sulla produzione di nuovi ribosomi, fabbriche di produzione all’interno della cellula, costituiti da RNA e proteine.
La SLA come ribosomopatia
“Pertanto, poiché non riescono a completare il loro assemblaggio, “la cellula accumula un eccesso di proteine ribosomiali orfane, incapaci di formare ribosomi“, spiega Fernández Capetillo. “Queste proteine finiscono per far collassare i sistemi di pulizia cellulare, il che porta infine alla morte dei motoneuroni”.
Per gli autori, questo lavoro suggerisce per la prima volta una somiglianza tra la causa della SLA e un altro tipo di malattie note come ribosomopatie, anch’esse associate all’accumulo di proteine ribosomiali disfunzionali in modo generalizzato in tutte le cellule del corpo umano.
Potenziale percorso terapeutico per la SLA
Sulla base di questa constatazione, il gruppo CNIO ha esplorato una soluzione. “Poiché il problema è l’eccesso di spazzatura ribosomiale, abbiamo esplorato strategie per far sì che le cellule producano meno ribosomi“, spiega Fernández-Capetillo. Per raggiungere questo obiettivo, i ricercatori hanno utilizzato la manipolazione genetica e farmacologica per disattivare due dei meccanismi che generano ribosomi nei tessuti in vitro e hanno scoperto che, producendo meno “spazzatura”, la tossicità viene effettivamente ridotta.
Tuttavia, Fernández-Capetillo afferma che questi risultati dovrebbero essere interpretati con cautela. “Siamo ai primi passi per vedere se possiamo dare uno spazio terapeutico a questi risultati. Per il momento questi esperimenti indicano semplicemente la possibile esistenza di strade che non erano state esplorate nella ricerca di cure contro la SLA. Dobbiamo trovare il modo di ridurre la produzione di ribosomi in modo che i rifiuti diminuiscano, pur mantenendone un numero sufficiente a garantire il corretto funzionamento delle cellule”.
Una nuova causa di invecchiamento: lo stress nucleolare
Il nucleolo è la componente cellulare in cui vengono sintetizzati i ribosomi. Negli ultimi decenni si è osservato che una delle sue funzioni è anche quella di individuare situazioni di stress nella cellula, come danni al DNA o mancanza di nutrienti. Lo stress nucleolare può eventualmente alterare la produzione di proteine e i suoi fattori scatenanti sono oggetto di un’area di ricerca molto attiva.
Nel lavoro pubblicato gli autori hanno generato animali che esprimevano in tutto il corpo la tossina trovata nei pazienti affetti da SLA, che induceva un grave stress nucleolare. Ma i ricercatori hanno anche osservato, inaspettatamente, che questi animali invecchiavano molto rapidamente.
Le proteine spazzatura accelerano l’invecchiamento
Sulla base dei loro studi precedenti, i ricercatori hanno scoperto che questo invecchiamento era dovuto anche all’accumulo di proteine ribosomiali non funzionali: quando agli animali veniva somministrato un farmaco che riduce il tasso di produzione dei ribosomi, la loro aspettativa di vita raddoppiava.
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Si era speculato sulla relazione tra stress nucleolare e invecchiamento, ma non era stato possibile dimostrare una relazione causale. “Questo lavoro è la prima prova sperimentale che la generazione di stress nucleolare accelera l’invecchiamento“, afferma Fernández Capetillo.
Fonte:Molecular Cell
