SLA-Immagine:proteina contenente un peptide criptico (rosso) che deriva dalla mancanza di TDP-43 funzionale, come nella SLA e nella FTD. Credito: NINDS.
I ricercatori del National Institutes of Health hanno rilevato proteine anomale nel liquido spinale di persone affette da sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e demenza frontotemporale (FTD), che potrebbero aiutare a migliorare la diagnosi di queste malattie.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Science Translational Medicine.
“Le proteine in questione sono costruite a partire da esoni “criptici”, porzioni anomale di RNA, le istruzioni della cellula su come costruire le proteine. Gli esoni criptici si verificano quando la TDP-43, una proteina che regola il modo in cui viene elaborato l’RNA, smette di funzionare normalmente. La disfunzione di TDP-43 è collegata alla SLA, alla FTD, al morbo di Alzheimer e all’encefalopatia TDP-43 associata al limbo (LATE)”, spiegano gli autori.
Lo studio ha dimostrato che queste sezioni di RNA mal giuntate possono talvolta generare nuove proteine dalla sequenza criptica. I risultati dello studio migliorano la nostra comprensione di “come gli esoni criptici possano essere coinvolti nel processo della demenza e potrebbero aiutare a identificare le malattie che coinvolgono la disfunzione TDP-43 prima che compaiano i sintomi. Attualmente, gli aggregati TDP-43 nel cervello possono essere rilevati solo durante l’autopsia”.
Normalmente, TDP-43 aiuta a controllare la produzione di proteine regolando il modo in cui viene elaborato l’RNA. Per funzionare correttamente, TDP-43 deve rimanere nel nucleo della cellula, dove si trova il DNA. Nella SLA e in altre malattie neurodegenerative, il TDP-43 fuoriesce dal nucleo e forma invece grumi anomali nel citoplasma circostante.
“Abbiamo dimostrato che la patologia TDP-43 provoca l’errata giunzione di centinaia di RNA da parte delle cellule cerebrali e che alcuni di questi RNA vengono tradotti in nuove proteine che normalmente non si trovano nelle cellule sane“, ha affermato Michael Ward, MD, Ph.D., ricercatore senior presso il National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), co-Direttore dell’iPSC Neurodegenerative Disease Initiative presso il NIH Intramural Center for Alzheimer’s and Related Dementias (CARD) e coautore senior di questo studio. “Questa scoperta concettuale potrebbe consentire lo sviluppo futuro di test diagnostici sensibili per rilevare la patologia TDP-43 nei pazienti viventi“.
La diagnosi della SLA e delle condizioni correlate può essere difficile. Attualmente non esiste un singolo test in grado di diagnosticare in modo definitivo la SLA o la FTD e i sintomi possono assomigliare a quelli di altri disturbi. Per facilitare la diagnosi dei disturbi, i medici eseguiranno un esame fisico, valuteranno i sintomi del soggetto, eseguiranno imaging del cervello e utilizzeranno test per escludere altre condizioni.
La patologia TDP-43 è una caratteristica distintiva in quasi tutti i pazienti con SLA e in circa la metà di quelli con FTD. Si osserva anche in circa la metà dei pazienti con malattia di Alzheimer. Tuttavia, la tecnologia attuale non è in grado di rilevare o misurare la patologia TDP-43 nei pazienti viventi, ostacolando diagnosi accurate e lo sviluppo di terapie.
La presenza di esoni criptici tipicamente destabilizza e degrada le trascrizioni di RNA, i filamenti di RNA prodotti quando un gene viene trascritto. Fino ad ora, gli scienziati non avevano esplorato la possibilità che alcune trascrizioni criptiche di esoni non venissero degradate, ma generassero invece nuove proteine.
Utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) che modellano la malattia neurodegenerativa, il gruppo di ricerca ha sviluppato un catalogo di esoni criptici ed è stato in grado di identificare 65 peptidi provenienti da 12 esoni criptici.I ricercatori hanno poi identificato gli stessi esoni criptici nei campioni cerebrali post mortem prelevati da persone affette da malattie dello spettro SLA/FTD e confrontati con controlli sani. Il team ha poi confermato la presenza di nuove proteine risultanti nelle iPSC derivate dai pazienti. Ha anche dimostrato che le proteine contenenti sequenze criptiche interagivano con altre proteine in modo diverso, probabilmente alterandone la funzione.
Gli autori hanno sollevato la possibilità che queste nuove proteine possano essere viste come estranee dal nostro sistema immunitario, innescando così un’infiammazione che potrebbe contribuire alla neurodegenerazione. Infine, il team ha esaminato il liquido cerebrospinale di pazienti con disturbi dello spettro SLA/FTD e ha identificato 18 nuove proteine codificate da esoni criptici in 13 geni.
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Oltre a far progredire la nostra comprensione dei processi biologici che danno origine alla morte neuronale nella SLA, nella FTD e in altre malattie neurodegenerative associate a TDP-43 , la scoperta da parte dello studio di nuove proteine nel liquido spinale dei pazienti potrebbe consentire una diagnosi precoce e fungere da biomarcatori che riflettono una risposta terapeutica negli studi clinici.
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