Immagine: Prof. Juan Carlos Rivera-Mulia
Una nuova ricerca della Florida State University sta cominciando a ricostruire l’enigmatico puzzle posto da una famiglia di rari e debilitanti disordini prematuri dell’invecchiamento nelle sindromi progeroidi.
La maggior parte di queste malattie, denominate sindromi progeroidi, condividono sintomi fisiologici caratterizzati dalla comparsa di un invecchiamento accelerato, come disturbi della pelle, perdita di capelli, anomalie scheletriche e dentarie e complicazioni cardiovascolari. Ogni singola sindrome progeroide è causata dalla sua specifica mutazione genetica. I ricercatori hanno faticato molto per descrivere ciò che queste diverse malattie hanno in comune. Questo mistero persistente ha limitato l’esplorazione da parte degli scienziati, di potenziali terapie o trattamenti.
In uno studio pionieristico pubblicato oggi nella rivista Proceedings of National Academy of Sciences, i ricercatori della FSU hanno rivelato per la prima volta, la scoperta di una comunanza molecolare tra due sindromi progeroidi, la sindrome progeriale di Hutchinson-Gilford e la sindrome di Rothmund-Thomson e hanno introdotto un metodo per il riconoscimento della malattia che potrebbe produrre ulteriori scoperte in futuro.
“Ci sono molte diverse mutazioni individuali che possono causare malattie progeroidi, ma nessuno è stato in grado di trovare alcuna specifica caratteristica comune tra esse”, ha detto il ricercatore post-dottorato Juan Carlos Rivera-Mulia, autore principale dello studio. “Questa è la prima scoperta di una comunanza molecolare tra due malattie progeroidi con due diverse cause genetiche”.
Nella progeria di Hutchinson-Gilford, i bambini di circa 1/2 anni, iniziano a sviluppare una serie di sintomi drammatici e muoiono a un’età media di 14 anni. Nella sindrome di Rothmund-Thomson, i sintomi si sviluppano durante l’infanzia, e sebbene l’aspettativa di vita non sia influenzata così drammaticamente, i pazienti sono predisposti a sviluppare il cancro. Le sindromi progeroidi sono rare: su 4 milioni di neonati in tutto il mondo viene diagnosticata la sindrome di Hutchinson-Gilford e ci sono 400 casi documentati di Rothmund-Thomson, ma non esistono trattamenti o terapie praticabili per queste malattie.
Per comprendere meglio la meccanica molecolare sottostante questi disturbi, i ricercatori hanno utilizzato un approccio avanzato per la scoperta dei marcatori della malattia, sviluppato e perfezionato nello Stato della Florida.
Questo metodo, chiamato “profiling temporale della replicazione del DNA”, implica il monitoraggio dell’ordine in cui segmenti di DNA sono duplicati in preparazione della divisione cellulare.
Prima che una cellula si divida, deve duplicare i circa 15.000 segmenti cromosomici che compongono il suo genoma. Questo processo di replica è rigidamente ordinato e le cellule provenienti da diversi tessuti del corpo hanno ordini diversi di replicazione del DNA. Il DNA nelle cellule della pelle, per esempio, avrà un diverso profilo temporale di replica del DNA nelle cellule cardiovascolari.
In molte malattie questo timing di replica estremamente programmato e programmatico, viene interrotto. I ricercatori della FSU hanno scoperto che la caratterizzazione di queste interruzioni può rivelare i fondamentali fallimenti molecolari che danno origine a diversi disordini genetici.
“Stavamo studiando il meccanismo di come questo processo di replicazione è regolato e stavamo cercando di capire perché il processo è regolato in modo diverso in diversi tipi di cellule”, ha spiegato il Professore di biologia J. Herbert Taylor, autore senior dell’articolo. “Nel corso di tali studi, abbiamo capito che questa metodologia potrebbe essere molto utile per lo studio di malattie come la leucemia e abbiamo già utilizzato il sistema per identificare le alterazioni che possono classificare diversi sottotipi di leucemia”.
( Vedi anche: Invecchiamento: nuova strategia rende giovani le cellule invecchiate).
Per questo studio, Rivera-Mulia e i suoi colleghi hanno raccolto cellule da pazienti progeroidi e le hanno convertite in cellule staminali pluripotenti, consentendo lo sviluppo di un modello umano affidabile. I ricercatori hanno scoperto che tutte le anomalie sono state cancellate quando le cellule sono state modificate in cellule staminali, ma quando sono state riconvertite nelle cellule della pelle, le anomalie correlate alla progeroide hanno cominciato gradualmente a riemergere.
Una delle prime anomalie, un’alterazione del gene TP63, è stata riscontrata nelle sindromi di Hutchinson-Gilford e Rothmund-Thomson.
Non solo è la prima volta che qualcuno ha identificato una comunanza molecolare tra due sindromi progeroidi – una svolta fondamentale nello studio di queste condizioni – ma è anche un clamoroso riconoscimento dell’utilità del metodo di sincronizzazione della replicazione come strumento epigenetico, per la rilevazione di marcatori di malattie .
“Questa ricerca è più di una semplice scoperta nella malattia progeroide “, ha detto Gilbert. “Questo è stato il primo studio che ha trovato il tempo di replica come biomarcatore. Abbiamo dimostrato di poter trovare cose davvero interessanti con questo metodo, anche nella leucemia”.
“Il passo successivo”, ha detto Rivera-Mulia, ” è continuare a utilizzare le cellule staminali riprogrammate per esplorare lo sviluppo delle sindromi progeroidi nei tipi di cellule più colpite da queste malattie e per rintracciare le anomalie che si verificano durante tali processi”.
Se i ricercatori possono continuare a mappare le connessioni molecolari tra queste varie malattie dell’invecchiamento precoce, la speranza di trovare una cura non è fuori questione.
“Innanzitutto dobbiamo identificare i punti in comune tra queste malattie e il loro rapporto con l’invecchiamento naturale e prematuro”, ha detto Rivera-Mulia. “Se riusciamo a trovare le cause meccanicistiche delle alterazioni di questi geni e possiamo sviluppare una terapia mirata, c’è la possibilità che un giorno possiamo trovare una cura”.
