(Sindromi mielodisplastiche-Immagine Credit Public Domain).
Gli scienziati dello Yale Cancer Center hanno scoperto nuove conseguenze di specifiche mutazioni genetiche che svolgono un ruolo nello sviluppo delle sindromi mielodisplastiche (SMD) e della leucemia mieloide acuta (LMA).
Circa la metà dei pazienti con diagnosi di MDS e il 10% dei pazienti con LMA presenta mutazioni del fattore di splicing che portano a una produzione inefficace di cellule del sangue e malignità. La nuova ricerca ha rivelato che le mutazioni nel fattore di splicing U2AF1 migliorano la capacità delle cellule tumorali di rispondere e sopravvivere allo stress.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Molecular Cell.
Le mutazioni del fattore di splicing sono particolarmente comuni nelle MDS e nella leucemia, ma si verificano anche in altri tumori. Lo splicing dell’RNA è un processo fondamentale che tiene conto della diversità cellulare. Il codice genetico viene trascritto dal DNA alle molecole di RNA, che devono essere elaborate per funzionare correttamente. Durante lo splicing, le molecole di RNA vengono tagliate e i pezzi selezionati vengono ricollegati da fattori di splicing, incluso U2AF1. Le mutazioni nei fattori di splicing provocano errori in questo processo.
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Nel nuovo studio, il team di ricerca ha dimostrato che le mutazioni nell’U2AF1 alterano il legame dell’RNA, lo splicing e il turnover di numerosi RNA e migliorano la formazione dei cosiddetti granuli di stress, condensati biomolecolari di RNA e proteine, che mediano l’adattamento cellulare allo stress. Questa migliore risposta allo stress può spiegare il vantaggio clonale delle cellule mutanti e lo sviluppo di MDS o LMA. “La scoperta che le mutazioni di U2AF1 migliorano la formazione di granuli da stress può aprire nuove strade per prevenire o curare le sindromi mielodisplastiche e la leucemia mieloide acuta“, dice Giulia Biancon, PhD, Postdoctoral Associate presso l’Halene Laboratory presso lo Yale Cancer Center e autrice principale dell’articolo.
“Questa scoperta è stata possibile sviluppando nuovi metodi sperimentali e analitici che integrano i big data. Il meccanismo della maggiore formazione di granuli di stress non è stato facile da rilevare, perché non è causato da un singolo grande cambiamento di una molecola di RNA, ma dalla somma di molti piccoli cambia in centinaia di molecole di RNA“, ha affermato Toma Tebaldi, PhD, ora Assistant Professor presso l’Università di Trento, Adjunct Assistant Professor presso la Yale School of Medicine e co-autore senior dell’articolo.
Le MDS sono più comuni nei pazienti di età superiore ai 70 anni e sono condizioni che possono verificarsi quando le cellule che formano il sangue nel midollo osseo diventano anormali. La leucemia mieloide acuta inizia anche nel midollo osseo ed è più comunemente diagnosticata nei pazienti più anziani, ma il più delle volte si sposta rapidamente anche nel sangue.
“La nostra scoperta che le mutazioni nell’U2AF1 alterano la formazione di granuli di stress attraverso il legame e lo splicing aberranti dell’RNA ci porta a credere che questo meccanismo potrebbe essere alla base della patogenicità delle altre mutazioni del fattore di splicing comune nelle sindromi mielodisplastiche. Se questo è un meccanismo più universale, potremmo sfruttarlo per nuovi trattamenti per queste malattie”, ha affermato Stephanie Halene, MD, PhD, capo di ematologia allo Yale Cancer Center, Arthur H. e Isabel Bunker professore associato di medicina (ematologia) e autore senior dell’articolo.
Il finanziamento dello studio è stato fornito in parte dallo Yale Cancer Center, dalla Edward P. Evans Foundation, dal National Institutes of Health, dallo Stato del Connecticut nell’ambito del Regenerative Medicine Research Fund e dallo Yale Cooperative Center of Excellence in Hematology (YCCEH).
Inoltre, i seguenti autori dello Yale hanno contribuito a questo studio: Poorval Joshi, Joshua Zimmer, Torben Hunck, Yimeng Gao, Mark Lessard, Edward Courchaine, Andrew Barentine, Martin Machyna, Valentina Botti, Ashley Qin, Rana Gbyli, Amisha Patel, Yuanbin Song, Lea Kiefer, Nils Neuenkirchen, Haifan Lin, Joerg Bewersdorf, Matthew D Simon, Karla M Neugebauer.
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