Immagine: fasci di cellule ciliate sensoriali vestibolari analizzate utilizzando la microscopia elettronica a scansione. L’immagine mostra un fascio di cellule ciliate normale con il suo caratteristico pattern a scala (in giallo), un fascio di cellule ciliate Usher tipo 1G difettoso (in rosa) e un fascio di cellule ciliate Usher tipo 1G trattato (in verde), la cui forma normale / caratteristica è stata ripristinata con la terapia genica. Credit: © Istituto Pasteur.
La perdita di udito, talvolta associata ad altri disturbi come il deficit di equilibrio, è il disordine sensoriale più comune che colpisce più di 280 milioni di persone in tutto il mondo, secondo l’OMS. In Francia, un bambino su 700 nasce con perdita uditiva grave o profonda e uno ogni 1000 perderà l’udito prima dell’età adulta.
( Vedi anche:Perdita dell’ udito: la causa una mutazione genetica).
Negli ultimi 20 anni gli scienziati hanno compiuto notevoli progressi nel decifrare le origini genetiche della perdita uditiva ereditaria, di solito causata dalla disfunzione dell’orecchio interno che comprende l’organo uditivo o la coclea, insieme ai cinque organi di bilanciamento (sacculo, utricolo e tre canali semicircolari) che contengono le cellule sensoriali o le cellule ciliate che rilevano le vibrazioni meccaniche e le convertono in segnali elettrici. Ad oggi, mutazioni in più di 100 geni sono state associate a difetti dell’orecchio interno e si stima che le mutazioni in più di 100 geni possono causare forme genetiche di sordità.
Le varie forme ereditarie di perdita dell’udito includono la sindrome di Usher tipo 1 (USH1), una forma clinica particolarmente severa di sordità e in particolare la forma genetica USH1G. I pazienti USH1G sono profondamente sordi e non hanno alcuna funzione di equilibrio alla nascita, e successivamente soffrono di una perdita di vista precoce che porta alla cecità. La sindrome di USH1G è dovuta a mutazioni nel gene che codifica una proteina che è essenziale per la coesione del fascio di cellule ciliate nell’orecchio interno.
I pazienti con perdita dell’udito e disfunzione di equilibrio sono attualmente dotati di protesi uditive e possono ricevere terapie di riabilitazione di equilibrio, ma i risultati sono variabili. Una possibile alternativa per il trattamento di tali difetti ereditari è la terapia genica. Questo approccio comporta il trasferimento di una copia sana (non mutante) del gene difettoso per ripristinare l’espressione della proteina mancante. Finora i tentativi di terapia genica hanno portato solo a migliorare parzialmente l’udito nei modelli di topi di forme di sordità umane specifiche che non includevano anomalie gravi nella struttura delle cellule ciliate.
In questo contesto, gli scienziati dell’Istituto Pasteur, dell’ Inserm, del CNRS, del Collège de France, dell’Università Pierre et Marie Curie e dell’Università Clermont Auvergne * sono ora riusciti a ripristinare l’udito e l’equilibrio in un modello di topo della sindrome di USH1G utilizzando la terapia genica. Con un’unica iniezione locale del gene USH1G subito dopo la nascita, gli scienziati hanno osservato un ripristino della struttura e della funzione meccanosensoriale dei fasci di cellule ciliate dell’orecchio interno- profondamente danneggiati prima della nascita -, con conseguente recupero parziale a lungo termine dell’udito e recupero della funzione vestibolare in questi topi. Questi risultati determinano inaspettatamente che i difetti dell’orecchio interno dovuti alle maggiori anomalie morfogenetiche del fascio di cellule ciliate, possono essere invertiti anche dopo la nascita, con efficacia durevole, mediante terapia genica.
Gli scienziati hanno iniettato il gene USH1G nell’orecchio interno usando il virus innocuo AAV8. L’espressione del gene terapeutico è stata rilevata 48 ore dopo l’iniezione. La squadra ha dimostrato che una singola iniezione per ripristinare la produzione e la localizzazione della proteina mancante nelle cellule ciliate ha migliorato con successo le funzioni di udito ed equilibrio nei giovani topi.
Come spiega Saaïd Safieddine, Direttore di ricerca del CNRS presso l’Instituto Pasteur e co-autore senior dello studio con il Prof. Christine Petit (capo dell’unità di genetica e fisiologica dell’Istituto Pasteur): ” Abbiamo appena dimostrato che è possibile correggere parzialmente una forma specifica di perdita uditiva ereditaria accompagnata da problemi di equilibrio, utilizzando la terapia genica locale eseguita dopo l’embriogenesi dell’orecchio, che è prevalentemente influenzata dalla mutazione responsabile del disordine. Questo suggerisce che la finestra temporale per la terapia efficace della sindrome USH1 utilizzando la terapia genica, può essere più grande di quanto inizialmente pensato “.
Questo studio rappresenta un passo significativo verso lo sviluppo di studi clinici sulla terapia genica per il trattamento della sordità ereditaria e della perdita di equilibrio nell’uomo.
Fonte: PNAS
