Gli scienziati dell’Università di Cambridge hanno identificato un potenziale bersaglio terapeutico per la sindrome genetica Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) che è caratterizzata da invecchiamento precoce.
In un documento pubblicato oggi su Nature Communications, gli scienziati forniscono dati preclinici che dimostrano che l’inibizione chimica o la deregolazione genetica dell’enzima N-acetiltransferasi 10 (NAT10) porta a guadagni significativi di salute e durata della vita in un modello murino di HGPS.
L’HGPS è una condizione rara: i pazienti hanno un’aspettativa di vita media di circa 15 anni, con una varietà di sintomi tra cui bassa statura, basso peso corporeo, perdita di capelli, ispessimento della pelle, problemi di accumulo di grasso, osteoporosi e malattie cardiovascolari, tipicamente infarto.
La malattia deriva da specifiche mutazioni nel gene che codifica per la proteina Lamin A, che portano alla produzione di una proteina disfunzionale più breve che si accumula nelle cellule, in particolare nelle membrane che circondano il nucleo. Ciò causa la disorganizzazione della cromatina (il “packaging” attorno al DNA), la trascrizione deregolata, l’accumulo di danni al DNA e la proliferazione cellulare difettosa.
Analizzando in vitro le molecole candidate per un effetto sulle membrane nucleari in cellule umane derivate da paziente HGPS, gli autori hanno precedentemente trovato una piccola molecola chiamata rimodelin, un efficace agente migliorativo. Hanno quindi identificato quale componente delle cellule era interessato da rimodelin ed hanno trovato un enzima con una varietà di funzioni cellulari, chiamato NAT10.
L’ obiettivo del nuovo studio era quello di trasferire questi risultati in un modello murino con lo stesso difetto genetico dei pazienti HGPS, per vedere se l’inibizione di NAT10 – sia chimicamente attraverso la somministrazione di rimodelin o geneticamente mediante ingegneria per la ridotta produzione di NAT10 – potesse migliorare la malattia. I risultati mostrano che questi approcci hanno effettivamente migliorato significativamente la salute dei topi malati, aumentato la loro durata di vita e ridotto gli effetti della mutazione HGPS attraverso una varietà di misure nei tessuti corporei e a livello cellulare.
La ricerca è stata condotta dal Dr. Gabriel Balmus del Wellcome Trust / Cancer Research UK Gurdon Institute e dalla Dr.ssa Delphine Larrieu del Cambridge Institute for Medical Research dell’Università di Cambridge e dal Dr. David Adams del Wellcome Sanger Institute.
Il Professor Steve Jackson, autore senior dello studio, ha commentato: “Siamo molto entusiasti della possibilità che i farmaci che hanno come target NAT10 possano essere testati in futuro su persone affette da HGPS. Mi piace descrivere questo approccio come un” riequilibrio verso lo stato sano” .
“Per prima cosa abbiamo studiato la biologia cellulare per capire come la malattia colpisce le cellule e poi abbiamo usato quei risultati per identificare i modi per riequilibrare il difetto a livello dell’intero organismo. Le nostre scoperte sui topi suggeriscono un nuovo approccio terapeutico per la sindrome genetica Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS)” .
Fonte: Nature
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