Sindrome di Leigh: nuovo farmaco imita i benefici dei livelli di ossigeno ad alta quota

I ricercatori di Gladstone creano un farmaco che riproduce gli effetti cellulari della terapia a basso contenuto di ossigeno per curare le malattie mitocondriali ereditarie.

Per la maggior parte delle persone, vivere ad altitudini elevate, dove i livelli di ossigeno sono inferiori rispetto al livello del mare, può offrire benefici per la salute, come tassi ridotti di malattie cardiache e una migliore resistenza. Tuttavia, per gli individui con malattie mitocondriali ereditarie, che spesso non sopravvivono oltre l’infanzia, ambienti con basso tenore di ossigeno come quelli ad altitudini elevate potrebbero salvare la vita, prolungando potenzialmente la loro durata di vita e alleviando i sintomi.

Ora, i ricercatori del Gladstone Institutes hanno sviluppato un farmaco che replica gli effetti dell’esposizione a bassi livelli di ossigeno. Nei topi con la sindrome di Leigh, la malattia mitocondriale infantile più comune, il farmaco, chiamato HypoxyStat, ha prolungato la durata della vita di oltre tre volte e ha invertito il danno cerebrale e la debolezza muscolare, anche quando somministrato nelle fasi avanzate della malattia.

“Non è pratico per tutti i pazienti affetti da questa malattia trasferirsi in montagna“, afferma Isha Jain, PhD, ricercatrice di Gladstone e autrice senior del nuovo studio, pubblicato su Cell . “Ma questo farmaco potrebbe essere un modo controllato e sicuro per applicare gli stessi benefici ai pazienti”.

Il composto chimico utilizzato in HypoxyStat è stato identificato in collaborazione con Maze Therapeutics, con sede a South San Francisco. Il team di ricerca di Gladstone sta ora esplorando versioni di seconda generazione di HypoxyStat per consentire la traduzione clinica.

Prevenire il sovraccarico di ossigeno

La sindrome di Leigh è una rara malattia genetica in cui i mitocondri, le parti delle cellule che producono energia usando l’ossigeno, non funzionano in modo efficiente, causando l’accumulo di ossigeno inutilizzato nei tessuti. Sebbene il corpo abbia bisogno di ossigeno per sopravvivere, questi alti livelli di ossigeno danneggiano e uccidono rapidamente le cellule.

Nel 2016, Jain faceva parte di un team di ricerca che ha dimostrato che respirare aria a basso contenuto di ossigeno, equivalente a quella che si trova a 4.500 metri di altitudine, potrebbe curare la sindrome di Leigh nei topi. La terapia funziona perché, con meno ossigeno respirato nei polmoni e trasportato agli organi, i mitocondri difettosi non vengono sopraffatti e l’ossigeno in eccesso non si accumula.

“Con la sindrome di Leigh e disturbi correlati, non è solo l’esaurimento di energia il problema, ma l’accumulo di ossigeno“, spiega Jain, che è anche un ricercatore principale presso l’Arc Institute, nonché professore di biochimica presso l’UC San Francisco. “È una discrepanza tra domanda e offerta. Quindi, se riesci a ridurre la fornitura di ossigeno, risolvi quella discrepanza“.

Il laboratorio di Jain si è prefissato di scoprire un modo per avere lo stesso effetto di riduzione dell’ossigeno sul corpo senza aver bisogno di aria povera di ossigeno. Si sono concentrati sull’emoglobina, la molecola che trasporta l’ossigeno attraverso il flusso sanguigno e lo distribuisce ai tessuti.

“Se si manipola l’efficacia con cui l’emoglobina lega l’ossigeno, è possibile modificare il modo in cui viene distribuito ai tessuti“, afferma Skyler Blume, ricercatore associato presso Gladstone e primo autore del nuovo studio. “Sebbene possa sembrare controintuitivo, volevamo un farmaco che facesse sì che l’emoglobina legasse l’ossigeno più strettamente. Ciò significa che non viene distribuito ai tessuti e che questi sperimentano livelli di ossigeno inferiori al solito“.

Insieme a Maze Therapeutics, Jain e Blume hanno esaminato la letteratura scientifica pubblicata per identificare composti che corrispondessero a questa descrizione, arrivando a quello che ora chiamano HypoxyStat.

Una pillola con risultati promettenti

HypoxyState è un composto riadattato che era stato inizialmente progettato per un’indicazione non correlata di anemia falciforme. Il ricercatore ha dimostrato che il farmaco ha fatto sì che l’emoglobina legasse più strettamente l’ossigeno e ha ridotto la quantità di ossigeno trasportata ai tessuti.

Il team ha trattato i topi con la sindrome di Leigh con HypoxyStat all’inizio della vita, quando solitamente i sintomi della malattia iniziano negli animali. Di conseguenza, i topi non hanno più sviluppato lesioni cerebrali, non hanno più mostrato debolezza muscolare o perdita di coordinazione e hanno vissuto più di tre volte più a lungo.

Sorprendentemente, il farmaco ha avuto effetti simili anche quando i topi non hanno iniziato ad assumerlo prima che fossero più grandi e che i sintomi principali fossero già comparsi, tra cui danni cerebrali estesi, comportamento compromesso e temperatura corporea cronicamente bassa. Il composto ha invertito i sintomi cerebrali, muscolari e comportamentali.

“Il farmaco non solo ha fermato la progressione della malattia, ma l’ha addirittura invertita“, afferma Blume. “Questo è qualcosa che sapevamo fosse vero con l’ossigeno inalato basso e siamo stati in grado di ricapitolarlo in gran parte“.

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I ricercatori affermano che HypoxyStat potrebbe eventualmente rivelarsi utile in condizioni che vanno oltre la sindrome di Leigh, tra cui altre malattie mitocondriali e condizioni comuni del cervello e cardiovascolari per le quali è stato dimostrato che un basso livello di ossigeno è benefico. Sottolineano inoltre che potrebbero essere sviluppati altri farmaci che manipolano l’emoglobina nella direzione opposta, per fornire più ossigeno ai tessuti.

“Le terapie basate sui gas per le malattie sono davvero uniche e riuscire a imbottigliarle in farmaci è un concetto nuovo e insolito“, afferma Jain. “Siamo emozionati di vedere dove ci porterà questa promettente strategia“.

Riferimento:  Cell