Sindrome di Down e strategia di silenziamento genico
La prima prova che il difetto genetico responsabile della trisomia 21, nota anche come sindrome di Down, può essere soppresso in colture di laboratorio di derivati da cellule staminali del paziente, è stata presentata alla Società Americana di Genetica Umana,riunione annuale 2013 a Boston.
Le persone con sindrome di Down sono nate con un triplo cromosoma 21, che si traduce in una varietà di effetti fisici e cognitivi . Rendere inattivo questo cromosoma è l’obiettivo al quale da anni gli scienziati lavorano, tuttavia, fino ad oggi, i tentativi effettuati di terapie cromosomiche si sono rilevati un insuccesso. In colture di laboratorio su cellule di pazienti con sindrome di Down, un avanzato strumento di modifica del genoma è stato utilizzato con successo per mettere a tacere i geni del cromosoma in più, normalizzandone così le funzioni di proliferazione e differenziazione. “, ha detto Jeanne Lawrence,Professore di Biologia dello Sviluppo presso l’Università Massachusetts Medical School, Worcester, MA.
Il Dr. Lawrence e il suo team hanno confrontato le cellule staminali trisomiche derivate da pazienti con sindrome di Down con cellule identiche di pazienti in cui il cromosoma 21 è stato silenziato ed hanno identificato difetti di proliferazione o crescita rapida delle cellule non trattate.
Questi difetti sono stati invertiti nelle cellule staminali trisomiche in cui il cromosoma 21 è stato disattivato.
“Tacere la trisomia 21 con la manipolazione di un singolo gene in cellule viventi in laboratorio, apre la strada allo sviluppo di una potenziale ‘terapia cromosomica’”, ha spiegato il dottor Lawrence.
I risultati dello studio sono stati riportati sulla rivista Nature.
Nella sua presentazione ASHG, il dottor Lawrence ha descritto i cambiamenti nell’espressione genica che derivano dalla silenziamento del cromosoma in più.
L’approccio utilizzato dal Dr. Lawrence e dal suo team è stato ispirato dal processo naturale che fa tacere una copia dei due cromosomi X che determinano il sesso dei mammiferi, durante lo sviluppo embrionale. Nei maschi, i cromosomi che determinano il sesso sono X e Y, e il silenziamento genico aiuta a mantenere pattern di espressione simili di geni del cromosoma X nelle femmine e nei maschi.
Tale meccanismo si avvale di uno specifico gene a Rna non codificante chiamato Xist (X-inactive specific transcript) che, ricoprendo l’intero cromosoma, apporta delle modifiche strutturali e nell’espressione genica finalizzate al funzionamento di uno solo tra i due cromosomi X che eviterà, così, l’espressione duplicata dei geni. Per eseguire l’esperimento, i ricercatori hanno utilizzato le cellule ottenute da un paziente Down generando da queste delle staminali pluripotenti indotte iPS9 le quali contenevano le tre copie del cromosoma 21. Le cellule in coltura sono state poi manipolate ricorrendo ad una copia di Xist che ha “ricoperto” il gene in eccesso, generando così delle iPS prive di anomalie.
Il Dr. Lawrence ed il suo gruppo hanno imitato questo processo naturale inserendo il gene XIST nel nucleo del gene del cromosoma 21 in colture di laboratorio, da pazienti con sindrome di Down.
Nelle cellule di laboratorio, i ricercatori hanno trovato che l’RNA del gene XIST inserito, ha indotto una serie di modificazioni epigenetiche che trascrizionalmente hanno messo a tacere i geni del cromosoma 21.
“I risultati mostrano la chiara promessa di questa nuova strategia come un nuovo approccio per identificare le vie cellulari poco conosciute e deregolamentate nella sindrome di Down”, ha osservato il ricercatore.
“Questa strategia generale potrebbe essere estesa per studiare altre malattie cromosomiche come la trisomia 13 e 18, che sono di solito fatali nel primo 1°-2° anno di vita,” ha aggiunto il Dott. Lawrence.
Fonte American Society of Human Genetics
