I ricercatori dell’Università di Kyoto hanno fatto passi da gigante nella comprensione della sindrome di Down, concentrandosi sulla proteina chinasi DYRK1A. Le loro scoperte offrono nuove conoscenze sui meccanismi molecolari della sindrome di Down e del disturbo dello spettro autistico, nonché potenziali applicazioni cliniche per la gestione di queste condizioni.
Uno studio recente svela il ruolo di FAM53C nella regolazione di DYRK1A, offrendo nuove informazioni sui meccanismi cellulari della sindrome di Down e potenziali implicazioni cliniche.
La sindrome di Down, una malattia congenita derivante da una divisione e differenziazione cellulare anomala, è più comune nei neonati destinati a ritardi dello sviluppo neurologico e ad altre complicazioni di salute.
Il difetto genetico causa la disfunzione della proteina chinasi DYRK1A, che è codificata sul cromosoma 21 ed è profondamente associata sia alla sindrome di Down che al disturbo dello spettro autistico . DYRK1A ha attirato l’attenzione come molecola bersaglio per il trattamento di varie malattie, ma i meccanismi cellulari specifici che regolano l’enzima DYRK1A devono ancora essere chiariti.
Ora, i ricercatori dell’Università di Kyoto hanno identificato la proteina FAM53C e il suo effetto inibitorio su DYRK1A che mantiene inattiva la proteina chinasi all’interno del citoplasma.
DYRK1A legato a FAM53C nel citoplasma è meno attivo. DYRK1A non legato a FAM53C nel nucleo è altamente attivo. Le anomalie funzionali causano vari disturbi neuropsichiatrici dello sviluppo e funzionali. Crediti: KyotoU/Gakuji Tobiyama/Yoshihiko Miyata-
“I nostri risultati dimostrano l’importante ruolo del meccanismo di regolazione intracellulare di DYRK1A nel normale sviluppo e funzionamento del sistema neuropsichiatrico”, afferma il primo autore Yoshihiko Miyata della Graduate School of Biostudies di KyotoU.
“La regolazione molecolare dello sviluppo e dell’attività altamente complessi del cervello umano mi affascina”, aggiunge Miyata. Oltre ai sintomi neuropsichiatrici, la sindrome di Down può anche causare l’insorgenza precoce del morbo di Alzheimer, del diabete di tipo 2 e di sviluppo facciale problematico.
“Data l’importanza di DYRK1A, abbiamo esplorato potenziali molecole che fungono da controparte interagente“, afferma Miyata.
DYRK1A controlla molte funzioni biologiche, compreso lo sviluppo e il funzionamento del sistema nervoso. A livello cellulare, questa proteina critica fosforila varie altre proteine nel citoplasma e nel nucleo per regolare il ciclo cellulare, la differenziazione cellulare, la formazione del citoscheletro e la risposta al danno del DNA.
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Dopo aver identificato DCAF7/WDR68 come una delle principali proteine leganti per DYRK1A in uno studio precedente, il team di Miyata ha utilizzato la spettrometria di massa per scoprire altre proteine interagenti che modulano la funzione di DYRK1A e la posizione cellulare. In particolare, la proteina FAM53C strutturalmente flessibile si lega direttamente a una regione di DYRK1A responsabile della fosforilazione delle proteine. Questa interazione riduce l’attività della chinasi di DYRK1A, ancorando saldamente DYRK1A all’interno del citoplasma, ma all’esterno del nucleo cellulare, come nel normale tessuto cerebrale.
“La regolazione mediata da FAM53C dell’attività della proteina chinasi può avere un impatto significativo sulla regolazione dell’espressione genica causata da livelli normali e aberranti di DYRK1A, dandoci molte potenziali intuizioni cliniche”, suggerisce Miyata.
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