Sindrome di Door-Immagine Credit Public Domain-
Immagine: i ricercatori hanno creato mini-cervelli dalle cellule della pelle in laboratorio. I mini-cervelli vengono utilizzati per testare medicinali e terapie geniche. Il lavoro ha fornito nuove conoscenze e idee per il trattamento di pazienti affetti da demenza infantile, morbo di Alzheimer, SLA, morbo di Parkinson e sindrome DOOR. Credito: Julie Gloppe Solem, NTNU-
Nel corso di molti decenni sono state condotte molte ricerche su malattie diffuse in ampie fasce della popolazione, come il cancro e le malattie cardiache. Di conseguenza, i metodi di trattamento sono migliorati enormemente grazie agli sforzi di ricerca a lungo termine sulle malattie che colpiscono molte persone.
Tuttavia, ci sono molte malattie che colpiscono solo una manciata di persone. Queste malattie spesso passano inosservate e sono molto meno studiate. Tra queste figurano alcune malattie rare ed ereditarie, come la sindrome DOOR, che si riscontra soprattutto in Canada e nel Medio Oriente.
Un team di scienziati sta ora cercando di cambiare questa situazione. Il loro lavoro è stato pubblicato su Genome Biology, intitolato “A loss-of-function mutation in human Oxidation Resistance 1 disrupts the spatial–temporal regulation of histone arginine methylation in neurodevelopment”.
“Per alcune malattie rare ereditarie non esiste attualmente una cura. Tuttavia, la terapia genica è una possibile soluzione e ora stiamo testando varie strategie utilizzando la terapia genica“, afferma Magnar Bjørås, Professore presso l’Università norvegese di scienza e tecnologia ( NTNU) Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare. Bjørås ha creato un gruppo di ricerca presso la NTNU e l’Ospedale universitario di Oslo che conduce ricerche di base su malattie ereditarie rare con l’obiettivo a lungo termine di trovare nuove terapie.
Le cellule cerebrali diventano disfunzionali o muoiono
Una delle malattie rare per le quali attualmente non esistono farmaci o trattamenti è chiamata sindrome DOOR.
Si tratta di una malattia congenita che comporta molteplici anomalie. DOOR è l’acronimo delle principali caratteristiche del disturbo: Sordità, Onicodistrofia (unghie corte o assenti), Osteodistrofia (dita delle mani e dei piedi corte) e ritardo dello sviluppo e disabilità intellettiva (precedentemente chiamato Ritardo mentale).
La sindrome DOOR è ereditaria ed è causata dalla mancanza di una proteina specifica nei geni chiamata OXR1 (gene 1 della resistenza all’ossidazione).
“A causa della mancanza di questa proteina, le cellule cerebrali non sono in grado di svilupparsi come dovrebbero. Di conseguenza, le cellule cerebrali diventano disfunzionali o semplicemente muoiono“, afferma Magnar Bjørås.
Per verificare se esiste un modo per evitare che ciò accada, il team di Bjørås ha effettuato test all’interno di mini-cervelli che crescono nel loro laboratorio.
Dalle cellule della pelle ai mini-organi
Dal 2018 il team di Bjørås lavora alla crescita di mini-organi come mini-cervelli, mini-polmoni e mini-occhi. Gli scienziati utilizzano i mini-organi per testare farmaci e terapie geniche.
Per far crescere mini-cervelli per la ricerca sulla sindrome DOOR, il gruppo di ricerca aveva bisogno di cellule di persone affette da questa malattia.
Numerosi casi sono stati registrati in Canada e nel Medio Oriente e la ricerca condotta in Norvegia si basa su cellule cutanee di persone affette da sindrome DOOR.
“In laboratorio abbiamo trasformato le cellule della pelle in cellule embrionali. Abbiamo invertito lo sviluppo delle cellule della pelle in modo che ritornino allo stadio fetale e diventino come le prime cellule che si formano nell’uomo. Abbiamo poi utilizzato queste cellule staminali per creare mini-cervelli“, afferma Bjørås.
Utilizzando cellule della pelle di persone affette dalla sindrome DOOR, gli scienziati hanno ricreato la malattia nei mini-cervelli. Possono quindi utilizzare questi mini-cervelli per testare terapie per questa malattia.
Il processo di sviluppo dei mini-cervelli richiede diversi mesi ed è scrupoloso e costoso.
Inizio della produzione della proteina mancante
Il lavoro ha fornito agli scienziati informazioni sulle ragioni per cui i pazienti sviluppano la malattia e quindi idee per strategie di trattamento. La terapia genica è un possibile trattamento in cui le cellule cerebrali possono iniziare a produrre la proteina mancante. Un virus viene utilizzato come messaggero che fornisce le informazioni di produzione necessarie alle cellule cerebrali.
“Come seguito al nostro lavoro pubblicato, stiamo ora testando la terapia genica basata sui virus come trattamento per questa malattia“, ha detto Bjørås. “Creiamo un virus innocuo in laboratorio e poi inseriamo un gene OXR1 sano nel genoma del virus, e questo gene ha la capacità di produrre la proteina che manca alle cellule cerebrali nelle persone con sindrome DOOR”.
Il virus viene quindi iniettato nei mini-cervelli.
“Il virus viene assorbito nel cervello e nelle cellule cerebrali. Il gene introdotto nelle cellule cerebrali tramite il virus può quindi iniziare a produrre la proteina mancante”, ha affermato. “Se questa proteina può essere prodotta in eccesso, aiuta a fermare e, nella migliore delle ipotesi, a invertire la malattia. Per curare la sindrome DOOR, i pazienti dovranno iniziare la terapia genica in una fase molto precoce, probabilmente non appena compaiono i primi sintomi della malattia“.
La ricerca sulla terapia genica si è evoluta notevolmente negli ultimi 20 anni. “Nel 2007 è stato condotto un solo studio clinico sulla terapia genica. Oggi ci sono migliaia di studi clinici che coinvolgono la terapia genica“, ha detto Bjørås.
All’avanguardia nel trattamento di altre malattie ereditarie
La ricerca non solo ha fornito nuove conoscenze e idee per il trattamento dei pazienti affetti dalla sindrome DOOR, ma anche per altre malattie.
“Ciò che è particolarmente interessante riguardo alla proteina OXR1 che manca ai pazienti con sindrome DOOR è che questo metodo di terapia genica ha anche un potenziale interessante per il trattamento di altre malattie“, afferma Bjørås.
La proteina OXR1 riduce l’infiammazione, che è una caratteristica della maggior parte delle malattie degenerative del cervello, come la demenza infantile, l’Alzheimer, la SLA e il Parkinson.
Studiare lo sviluppo del cervello
I ricercatori hanno utilizzato una tecnologia nuova e avanzata. I mini-cervelli che hanno sviluppato sono costituiti da cellule della pelle di pazienti con sindrome DOOR e di individui sani.
I mini-cervelli sono stati utilizzati per studiare lo sviluppo del cervello e gli scienziati hanno creato diverse parti del cervello che controllano diverse funzioni, come la memoria, l’apprendimento, le capacità motorie, l’equilibrio dei fluidi, l’equilibrio ormonale e il controllo della temperatura.
È stato dimostrato per la prima volta in un modello umano che OXR1 promuove la metilazione delle proteine durante lo sviluppo del cervello nello spazio e nel tempo. La metilazione delle proteine è uno dei numerosi importanti processi chimici che controllano l’espressione genica.
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Lo studio fornisce nuove informazioni sui tratti patologici associati al deficit di OXR1 nei pazienti.
Fonte:Genome Biology
