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Un nuovo studio fornisce approfondimenti sui meccanismi cellulari coinvolti nella sindrome di Christianson, una malattia genetica legata all’X caratterizzata da sviluppo ritardato, disabilità cognitiva e crisi epilettiche, nonché difficoltà di parola, equilibrio e mobilità.
“Questa ricerca, pubblicata online sul Journal of Neuroscience mercoledì 15 settembre, dimostra come un processo cellulare noto come traffico di endosomi, quando difettoso, possa portare alla neurodegenerazione”, ha affermato l’autore dello studio Dr. Eric Morrow, medico-scienziato e Direttore del Centro per le neuroscienze traslazionali della Brown University. “Ci sono prove di un traffico endosomiale difettoso in una serie di disturbi neurodegenerativi, incluso il morbo di Alzheimer. Più gli scienziati comprendono la biologia della sindrome di Christianson e di altri disturbi, più potere hanno per sviluppare nuovi trattamenti”.
“La scoperta di questo nuovo meccanismo cellulare nella sindrome di Christianson è una svolta importante nel percorso verso il progresso”, ha affermato. “Sposta l’attenzione per includere ciò che accade in altri disturbi che ora sappiamo possono essere correlati, come i disturbi lisosomiali dell’infanzia e il morbo di Alzheimer e per considerare quali lezioni da disturbi neurologici più comuni potrebbero essere adattate allo sviluppo di trattamenti per la CS e viceversa”.
La Sindrome di Christianson è causata da mutazioni nel gene SLC9A6, che fornisce istruzioni per produrre una proteina chiamata scambiatore sodio/idrogeno 6 (NHE6). La proteina NHE6 si trova nella membrana dei compartimenti all’interno delle cellule noti come endosomi che trasportano proteine e altri materiali cellulari attorno alle cellule, aiutandole a decidere se riciclare questi materiali o smaltirli in un altro compartimento cellulare chiamato lisosoma. “Gli endosomi sono come piccoli veicoli di transito, che trasportano proteine e altri carichi intorno alla cellula”, ha spiegato Morrow. Gli endosomi possono fondersi con la membrana plasmatica di una cellula ed espellere il loro contenuto, un processo noto come esocitosi, oppure possono degradarsi e smaltire il carico. Quando si prepara a smaltire il suo contenuto, l’endosoma matura e alla fine si fonde con il lisosoma, un organello legato alla membrana con un compartimento interno acido che è coinvolto nella gestione dei rifiuti cellulari.
“Le persone con CS non hanno la proteina NHE6”, ha spiegato Morrow. “Precedenti ricerche pubblicate dal suo team hanno mostrato che questa mancanza di proteina NHE6 significa che il compartimento endosomico può diventare più acido”. Una delle principali questioni scientifiche, nel laboratorio di Morrow e in altri, è stata cosa succede alla cellula quando il carico è eccessivamente acidificato.
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Per il nuovo studio, i ricercatori hanno utilizzato un marcatore microscopico per evidenziare e monitorare l’attività all’interno e intorno alle cellule cerebrali di topi di laboratorio con una mutazione genetica che mima CS.
Immagine Credito: Brown University
“Siamo stati in grado di visualizzare la fusione di lisosomi ed endosomi, nonché il rilascio del carico dell’endosoma al di fuori del neurone“, ha affermato Matthew Pescosolido, uno dei primi autori dell’articolo che ha conseguito il dottorato di ricerca in neuroscienze. Di Brown, lavora nel laboratorio di Morrow ed è ora borsista post-dottorato in biologia alla Brandeis University. “Questa espulsione di endosomi è risultata notevolmente aumentata nelle cellule CS“.
Ci sono tre componenti principali della scoperta del team:
primo:i lisosomi nelle persone con la sindrome di Christianson sono funzionalmente compromessi e non funzionano come i lisosomi nei neuroni normali. “Questo è importante”, ha detto Morrow, “perché rende probabile che la CS sia correlata ad altri disturbi lisosomiali, un gruppo di altre malattie neurologiche infantili con funzione lisosomiale difettosa che includono condizioni come la malattia di Tay Sachs, la malattia di Batten e la malattia di Nieman-Pick, tra altri. Un’area di ricerca promettente per questi disturbi è l’uso della terapia genica che potrebbe estendersi anche alla CS”.
“Sapere cosa succede nella cellula delle persone con CS ci dà un’idea di quale terapia di sostituzione genica potrebbe essere utile”, ha detto Morrow, aggiungendo che la disfunzione del lisosoma può anche essere un fattore nelle malattie neurodegenerative come l’Alzheimer;
secondo: osservazione chiave descritta nell’articolo è che anche la maturazione dell’endosoma, che trasporta un carico di rifiuti, è compromessa: l’endosoma ha difficoltà a fondersi con il lisosoma;
terzo: i ricercatori hanno scoperto che questi endosomi malfunzionanti in fase avanzata si stavano fondendo con la membrana plasmatica della cellula e scaricavano lì il loro contenuto. Utilizzando strumenti di imaging avanzati come la microscopia time-lapse e la microscopia a fluorescenza a riflessione interna totale, hanno potuto vedere l’attività cellulare degli endosomi espulsi dai neuroni.
“Questa scoperta ci ha fornito un quadro più completo di come la via endocitica stava rispondendo alla perdita di NHE6“, ha detto Pescosolido. “Questo probabilmente riflette, in parte, un meccanismo compensatorio per sbarazzarsi dei rifiuti al di fuori della cellula piuttosto che trasferirli a un lisosoma compromesso, che non sarebbe in grado di degradare questi rifiuti. In futuro, sarà interessante vedere come questi contenuti endosomiali influenzano altre cellule vicine“.
“Questi risultati espandono significativamente il focus della ricerca sulla Sindrome di Christianson”, ha detto Morrow. “Non è che l’eccessiva acidificazione non sia una parte importante della storia. Ma questo documento mostra che non è l’intera storia“.
Quando Pescosolido lavorava sotto la guida di Morrow alla Brown, ha avuto l’opportunità di incontrare le famiglie colpite da CS, che ha detto che è stato un grande privilegio.
“Il nostro obiettivo è sempre stato quello di fornire a queste famiglie, nonché a medici e ricercatori, informazioni di alta qualità sulle cause e sul decorso della Sindrome di Christianson”, ha affermato Pescosolido.
Il team di ricerca di Morrow sta attualmente espandendo i suoi studi alle famiglie affette da CS, con l’obiettivo di integrare queste conoscenze di base nelle informazioni sulla storia naturale della malattia, nonché in un’iniziativa per lo sviluppo di nuovi trattamenti.
