Sindrome di Angelman-Immagine: Ube3a viene trasportato alle presinapsi tramite le proteine motrici Kinesin. L’Ube3a presinaptico promuove l’eliminazione della presinapsi sopprimendo la segnalazione della proteina morfogenetica ossea (BMP). Credito: Furusawa et al 2023-
Ricercatori dell’Università di Tokyo rivelano come la ligasi presinaptica Ube3a E3, un fattore causale nella sindrome di Angelman, elimina le vibrazioni neurali. Lo studio aiuta a trovare un bersaglio farmacologico migliore per il trattamento della sindrome di Angelman.
I neuroni comunicano tramite segnali elettrici, trasmettendo informazioni attraverso i siti di connessione tra i neuroni: le sinapsi. Dopo la nascita, il numero di sinapsi aumenta. Durante l’infanzia, il cervello inizia a maturare e rimuove molte sinapsi non necessarie. Ma a volte lo sviluppo del sistema nervoso va storto, portando a disturbi dello sviluppo.
Kotaro Furusawa, Professore assistente e primo autore dello studio, afferma che il suo team è interessato a comprendere “come il cervello matura funzionalmente attraverso l’informazione genetica e l’esperienza esterna”.
I risultati dello studio appaiono sulla rivista Science.
Furusawa e il suo team speravano di rivelare il meccanismo molecolare coinvolto nell’eliminazione sinaptica durante lo sviluppo neurale e di offrire approfondimenti sui disturbi dello sviluppo come la sindrome di Angelman.
La Sindrome di Angelman è una rara malattia genetica che colpisce lo sviluppo neuronale e causa disabilità fisiche e intellettuali. Nei pazienti affetti dalla sindrome di Angelman, un gene chiamato Ube3a non funziona bene, il che impedisce l’eliminazione delle sinapsi durante lo sviluppo. D’altra parte, un Ube3a anormalmente alto porta all’eliminazione precoce delle sinapsi e causa disturbi dello spettro autistico.
Finora non era noto come l’interruzione di Ube3a nei neuroni presinaptici (che inviano informazioni ai neuroni postsinaptici) porti a difetti sinaptici. “E’ noto che i difetti sinaptici siano dovuti alle difficoltà tecniche nella gestione dei circuiti neurali del cervello dei mammiferi in via di sviluppo“, spiega Furusawa.
Il team ha sondato i neuroni sensoriali del comune moscerino della frutta, Drosophila melanogaster e ha identificato con successo l’Ube3a e il suo funzionamento interno. Ciò li ha aiutati a rivelare il suo ruolo nell’eliminazione delle sinapsi.
“È stato difficile identificare i principali fattori coinvolti nell’eliminazione delle sinapsi“, aggiunge Furusawa. “Abbiamo risolto il problema con una ricerca approfondita attraverso lo screening genetico“.
I ricercatori hanno scoperto che Ube3a rimuove le sinapsi degradando i recettori presinaptici chiamati recettori delle proteine morfogenetiche dell’osso (BMP), necessari per la formazione delle sinapsi. L’interruzione di questa attività porta a un numero anormale di sinapsi. Quindi, i trattamenti per la sindrome di Angelman dovrebbero mirare ai recettori BMP.
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Questo è il primo studio che dimostra che la mancanza di ligasi presinaptica Ube3a E3 interrompe la potatura sinaptica. La scoperta ha permesso al team di suggerire un nuovo meccanismo attraverso il quale le mutazioni genetiche e il dosaggio anomalo di Ube3a portano a una trasmissione sinaptica compromessa e ostacolano la maturazione del cervello.
Fonte:Science
