I neuroscienziati del MIT hanno realizzato un nuovo trattamento della sindrome dell’X fragile sfruttando un percorso di segnalazione dei neurotrasmettitori.
Prendendo di mira una specifica subunità dei recettori NMDA, hanno ridotto con successo la sintesi proteica eccessiva nel cervello, un segno distintivo del disturbo. Il loro approccio, testato su topi modello X fragile, non solo ha corretto gli squilibri molecolari, ma ha anche migliorato la funzione sinaptica e ridotto i sintomi della malattia.
Nuovi approcci terapeutici per la sindrome dell’X fragile
Per oltre due decenni, i neuroscienziati del MIT presso il Picower Institute for Learning and Memory hanno studiato i modi per trattare la sindrome dell’X fragile, la causa genetica più comune del disturbo dello spettro autistico. Il loro ultimo studio introduce un nuovo approccio che riduce i segni chiave del disturbo nei modelli murini potenziando uno specifico tipo di segnalazione dei neurotrasmettitori.
Pubblicata il 20 febbraio su Cell Reports, la ricerca si concentra su una subunità molecolare dei recettori NMDA, proteine che aiutano a regolare il modo in cui i neuroni comunicano e si adattano all’interno dei circuiti cerebrali. Il team ha scoperto che questa subunità svolge un ruolo cruciale nella sintesi proteica, un processo che controlla le connessioni sinaptiche. Nei topi modello X fragile, l’aumento dell’attività di questo recettore nell’ippocampo, una regione cerebrale essenziale per l’apprendimento e la memoria, ha contribuito a ripristinare l’equilibrio molecolare riducendo l’eccessiva sintesi proteica di massa. Ciò, a sua volta, ha portato a significativi miglioramenti neurologici.
Approfondimenti da studi precedenti
“Una delle cose che trovo più soddisfacenti di questo studio è che i pezzi del puzzle si incastrano così bene in ciò che era venuto prima“, ha affermato l’autore senior dello studio Mark Bear, professore Picower presso il Dipartimento di Scienze cognitive e del cervello del MIT. L’ex postdoc Stephanie Barnes, ora docente presso l’ Università di Glasgow, è l’autore principale dello studio.
Il laboratorio di Bear studia come i neuroni modificano continuamente le connessioni dei loro circuiti, un processo chiamato “plasticità sinaptica” che gli scienziati ritengono sia alla base della capacità del cervello di adattarsi all’esperienza e di formare ed elaborare ricordi.
Questi studi hanno portato a due scoperte che hanno preparato il terreno per il progresso appena pubblicato. Nel 2011, il laboratorio di Bear ha dimostrato che ella X fragile e in un altro disturbo autistico, la sclerosi tuberosa (Tsc), rappresentavano due estremità di un continuum di un tipo di sintesi proteica negli stessi neuroni. Nella X fragile ce n’era troppa. Nella Tsc ce n’era troppo poca. Quando i membri del laboratorio hanno incrociato topi X fragile e Tsc, infatti, la loro prole è emersa sana poiché le mutazioni di ciascun disturbo si annullavano sostanzialmente a vicenda.
il flusso di ioni calcio attraverso il recettore NMDAPiù di recente, il laboratorio di Bear ha mostrato una dicotomia diversa. È stato a lungo compreso dal loro lavoro fondamentale negli anni ’90 che può innescare una forma di plasticità sinaptica chiamata “depressione a lungo termine” (LTD). Ma nel 2020, i ricercatori hanno scoperto che un’altra modalità di segnalazione da parte del recettore, una che non richiedeva flusso di ioni, alterava la sintesi proteica nel neurone e causava un restringimento fisico delle strutture “spine” dendritiche che ospitano le sinapsi.
Per Bear e Barnes questi studi hanno sollevato la prospettiva che se fossero riusciti a individuare il modo in cui i recettori NMDA influenzano la sintesi proteica, avrebbero potuto identificare un nuovo meccanismo che potrebbe essere manipolato terapeuticamente per affrontare la patologia e i sintomi della X fragile (e forse della sclerosi tuberosa). Ciò rappresenterebbe un importante progresso per integrare il lavoro in corso svolto dal laboratorio di Bear per correggere i livelli di sintesi proteica della X fragile tramite un altro recettore chiamato mGluR5.
Esplorazione delle funzioni e degli effetti dei recettori
Nel nuovo studio, il team di Bear e Barnes ha deciso di usare l’effetto non ionico sul restringimento della spina come lettura per analizzare il modo in cui i recettori NMDAR segnalano la sintesi proteica per la plasticità sinaptica nei neuroni dell’ippocampo. Hanno ipotizzato che la dicotomia degli effetti ionici sulla funzione sinaptica e degli effetti non ionici sulla struttura della spina potrebbe derivare dalla presenza di due componenti distinte dei recettori NMDAR: “subunità” chiamate GluN2A e GluN2B. Per testarlo, hanno utilizzato manipolazioni genetiche per eliminare ciascuna delle subunità. Quando lo hanno fatto, hanno scoperto che eliminare “2A” o “2B” poteva eliminare LTD ma che solo eliminare 2B influenzava le dimensioni della spina. Ulteriori esperimenti hanno chiarito che 2A e 2B sono necessari per LTD, ma che il restringimento della spina dipende esclusivamente dalla subunità 2B.
Il compito successivo era di risolvere il modo in cui la subunità 2B segnala il restringimento della spina. Una possibilità promettente era una parte della subunità chiamata “dominio carbossiterminale”, o CTD. Quindi, in un nuovo esperimento Bear e Barnes hanno sfruttato un topo che era stato geneticamente modificato dai ricercatori dell’Università di Edimburgo in modo che i CTD 2A e 2B potessero essere scambiati tra loro. Un risultato significativo è stato che quando la subunità 2B era priva del suo CTD appropriato, l’effetto sulla struttura della spina scompariva. Il risultato ha confermato che la subunità 2B segnala il restringimento della spina tramite il suo CTD.
Un’altra conseguenza della sostituzione del CTD della subunità 2B è stato un aumento della sintesi proteica in massa che assomigliava ai risultati della sindrome dell’X fragile. Al contrario, l’aumento della segnalazione non ionica attraverso la subunità 2B ha soppresso la sintesi proteica in massa, ricordando la Tsc.
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Potenziali risultati terapeutici
Mettendo insieme i pezzi, i risultati hanno indicato che l’aumento della segnalazione attraverso la subunità 2B potrebbe, come l’introduzione della mutazione che causa la Tsc, salvare aspetti della sindrome X fragile.
In effetti, quando gli scienziati hanno sostituito la subunità 2B CTD del recettore NMDA nei topi modello X fragile, hanno scoperto una correzione non solo dell’eccessiva sintesi proteica di massa, ma anche una plasticità sinaptica alterata e un’eccitabilità elettrica aumentata che sono i tratti distintivi della malattia. Per vedere se un trattamento che ha come bersaglio i recettori NMDA potesse essere efficace nella X fragile, hanno provato un farmaco sperimentale chiamato Glyx-13. Questo farmaco si lega alla subunità 2B dei recettori NMDA per aumentare la segnalazione. I ricercatori hanno scoperto che questo trattamento può anche normalizzare la sintesi proteica e ridurre le crisi indotte dal suono nei topi X fragile.
Sulla base di un altro studio precedente condotto in laboratorio, il team ora ipotizza che l’effetto benefico sui topi X fragili della segnalazione CTD della subunità 2B sia quello di spostare l’equilibrio della sintesi proteica da una traduzione eccessivamente efficiente di RNA messaggeri corti (che porta a un’eccessiva sintesi proteica in massa) verso una traduzione meno efficiente di RNA messaggeri più lunghi.
Bear ha affermato di non sapere quali siano le prospettive per Glyx-13 come farmaco clinico, ma ha osservato che ci sono alcuni farmaci in fase di sviluppo clinico che hanno come bersaglio specifico la subunità 2B dei recettori NMDA.
Riferimento: Cell Reports
Oltre a Bear e Barnes, gli altri autori dello studio sono Aurore Thomazeau, Peter Finnie, Max Heinreich, Arnold Heynen, Noboru Komiyama, Seth Grant, Frank Menniti ed Emily Osterweil.
Lo studio è stato finanziato dalla FRAXA Foundation, dal Picower Institute for Learning and Memory, dalla Freedom Together Foundation e dai National Institutes of Health.