Sindrome dell’X Fragile -Immagine Creditr Public Domain-
Le origini dello sviluppo della sindrome dell’X fragile potrebbero risalire agli stadi prenatali, un cambiamento significativo rispetto alla comprensione precedente. I ricercatori hanno evidenziato il ruolo centrale della proteina FMRP e hanno introdotto un potenziale trattamento per le cellule cerebrali colpite dalla sindrome.
I risultati dello studio cambiano radicalmente il modo in cui gli scienziati comprendono le origini dello sviluppo della sindrome dell’X fragile e suggeriscono un potenziale trattamento per le cellule cerebrali danneggiate dalla disfunzione.
La sindrome dell’X fragile, la forma più comune di disabilità intellettiva ereditaria, potrebbe manifestarsi nelle cellule cerebrali anche prima della nascita, nonostante in genere non venga diagnosticata fino all’età di 3 anni o più.
Il nuovo studio pubblicato il 10 ottobre sulla rivista Neuron da ricercatori dell’Università del Wisconsin-Madison ha dimostrato che FMRP, una proteina carente negli individui con la sindrome dell’X fragile, ha un ruolo nella funzione dei mitocondri, parte di una cellula che produce energia, durante lo sviluppo prenatale. I risultati di questa ricerca cambiano radicalmente il modo in cui gli scienziati comprendono le origini dello sviluppo della sindrome dell’X fragile e suggeriscono un potenziale trattamento per le cellule cerebrali danneggiate dalla disfunzione.
Gli organelli produttori di energia chiamati mitocondri (mostrati in verde) che lavorano all’interno delle cellule per produrre energia, non funzionano come dovrebbero nei neuroni (mostrati in rosso) delle persone con sindrome dell’X fragile. I ricercatori dell’Università del Wisconsin-Madison hanno identificato una proteina e un gene coinvolti in questa disfunzione mitocondriale, nonché un potenziale trattamento. Credito: Minjie Shen, Università del Wisconsin-Madison
Il ruolo centrale dell’FMRP e le implicazioni
Lo studio, condotto da quattro ricercatori post-dottorato – Minjie Shen, Carissa Sirois, Yu (Kristy) Guo e Meng Li – che lavorano nel laboratorio di Xinyu Zhao, Professore di neuroscienze e ricercatore sulle malattie dello sviluppo neurologico al Waisman Center dell’UW-Madison, ha scoperto che FMRP regola un gene chiamato RACK1 per promuovere la funzione mitocondriale. Utilizzando un farmaco per migliorare la funzione mitocondriale, i ricercatori sono stati in grado di salvare le cellule cerebrali danneggiate dalla mancanza di FMRP.
Gli individui affetti da FXS possono presentare ritardi nello sviluppo – non sedersi, camminare o parlare all’età prevista – nonché disabilità intellettiva da lieve a grave, difficoltà di apprendimento e problemi sociali e comportamentali. A circa la metà deipazienti viene diagnosticato anche un disturbo dello spettro autistico.
In ricerche precedenti, Zhao aveva scoperto che i mitocondri nei topi con un deficit di FMRP che imita l’FXS erano più piccoli e malsani. Immergendosi più a fondo, hanno anche scoperto che FMRP regola i geni coinvolti nella fissione dei mitocondri, un processo in cui i mitocondri si fondono in una forma più grande per produrre più energia per la cellula.
Dai topi ai neuroni umani: un’analisi comparativa
Per lo studio, i ricercatori hanno coltivato neuroni cresciute da cellule staminali pluripotenti indotte. Poiché le cellule staminali provenivano da persone affette da FXS, i ricercatori hanno potuto studiare lo sviluppo del disturbo a livello cellulare, determinando se i mitocondri nelle cellule umane presentavano problemi simili a quelli dei topi.
“E in effetti, abbiamo scoperto che anche i neuroni umani hanno mitocondri frammentati (più piccoli)”, dice Zhao. I ricercatori hanno anche trovato meno mitocondri nei neuroni derivati da pazienti con FXS, cosa che non hanno visto nei neuroni dei topi che modellavano l’FXS.
“Nei neuroni umani il deficit è duplice. Non solo per la fissione, ma probabilmente anche nella produzione di mitocondri”, afferma Zhao.
Sebbene sia noto da tempo che FMRP è profondamente coinvolto nell’FXS, la nuova scoperta individua un ruolo della proteina nello sviluppo iniziale della condizione.
I sintomi della FXS si presentano molto tempo dopo la nascita del bambino. Molti bambini sembrano svilupparsi in modo tipico prima di mostrare uno sviluppo più lento, caratteristiche autistiche o deficit di sviluppo. I bambini con FXS vengono generalmente diagnosticati a tre anni o più.
“Ciò significa che molti scienziati pensano che FMRP sia più importante per lo stato di maturazione postnatale“, afferma Zhao.
Collegamento tra FMRP, FXS e autismo
FMRP è una proteina che regola l’uso dell’RNA messaggero, una sorta di copia funzionante del DNA utilizzata per produrre le proteine. I ricercatori hanno scoperto che molti dei filamenti di mRNA che interagiscono con FMRP sono implicati nell’autismo, fornendo un collegamento molecolare tra FXS e disturbo dello spettro autistico. Inaspettatamente, molti mRNA legati a FMRP sono espressi da geni classificati come essenziali, geni che sono molto attivi durante lo sviluppo prenatale, ma meno attivi dopo la nascita.
“Ciò significa che FMRP ha una funzione nello sviluppo prenatale a cui non avevamo mai pensato prima“, afferma Zhao. “Il fatto che abbiamo scoperto che FMRP regola anche lo sviluppo prenatale è davvero interessante e in realtà indica che alcuni degloi effetti che vediamo nella sindrome dell’X fragile, si sono già verificati durante lo sviluppo prenatale”.
Potenziale trattamento e ricerca futura
Uno di questi geni essenziali è RACK1, identificato per la prima volta come coinvolto nell’FXS.
“Quando RACK1 è inferiore nei neuroni della Sindrome dell’ X fragile, i mitocondri soffrono e i neuroni mostrano deficit mitocondriale e ipereccitabilità, come i neuroni immaturi. Ma quando reintroduciamo RACK1, possiamo salvarli”, afferma Zhao.
Utilizzando neuroni in coltura derivati da individui con FXS per lo screening dei farmaci, i ricercatori hanno trovato un farmaco chiamato Leflunomide che correggeva i deficit mitocondriali. “Il trattamento ha migliorato la funzione mitocondriale e ridotto l’ipereccitabilità dei neuroni”, spiegano gli autori.
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Successivamente, Zhao vuole fare un’analisi biochimica dettagliata della disfunzione mitocondriale e capire quali proteine chiave sono meno presenti nei neuroni colpiti da FXS. Sta anche lavorando per comprendere meglio come funzionano RACK1 e Leflunomide per salvare la funzione mitocondriale nella Sindrome dell’ X Fragile.
Fonte:Neuron
