Sindrome da distress respiratorio acuto-Immagine Credit Public Domain-
È stato scoperto che un nuovo peptide progettato dai ricercatori dell’Università della California, Irvine, sopprime l’infiammazione polmonare dannosa osservata nella sindrome da distress respiratorio acuto o ARDS.
Lo studio, che appare su iScience, descrive il primo trattamento specifico progettato per prevenire questa malattia mortale, che può manifestarsi in pazienti con gravi lesioni polmonari dovute a infezioni da batteri e virus, come polmonite, influenza, virus respiratorio sinciziale (RSV) e COVID-19. 19.
Lo studio sui topi ha rivelato come il peptide C6 blocchi i canali protonici Hv1 voltaggio-dipendenti nei globuli bianchi chiamati neutrofili, sopprimendo la produzione di specie reattive dell’ossigeno dannose, proteasi e citochine. Questo inibisce l’infiltrazione del tessuto polmonare da parte di queste cellule che innescano l’infiammazione incontrollata e l’accumulo di liquidi osservati nei polmoni gravemente danneggiati.
Lo studio è stato condotto dal Dr. Steven AN Goldstein, illustre Professore di pediatria, fisiologia e biofisica e scienze farmaceutiche presso la UC Irvine; da Ruiming Zhao, assistente scienziato di progetto presso la UC Irvine e dal Dottor Andreas Schwingshackl, Professore associato di pediatria presso l’UCLA.
L’ARDS si verifica quando i polmoni si infiammano a seguito di lesioni o infezioni. L’infiammazione e l’accumulo di liquidi danneggiano il tessuto polmonare, diminuendo la quantità di ossigeno che può raggiungere il flusso sanguigno. Le persone con ARDS hanno mancanza di respiro e mancanza di ossigenazione così grave che spesso richiedono il supporto di un ventilatore.
Numerosi studi condotti nell’ultimo decennio mostrano che l’ARDS colpisce circa 200.000 adulti e 8.000 bambini ogni anno negli Stati Uniti, causando rispettivamente 75.000 e 1.500 morti. I sopravvissuti all’ARDS hanno spesso esiti avversi di lunga durata, tra cui disfunzioni cognitive, problemi di salute mentale e menomazioni fisiche. Infatti, solo il 50% dei pazienti con ARDS dimessi dall’ospedale torna al lavoro nei primi due anni.
“Nonostante cinque decenni di sforzi, non ci sono farmaci che modificano la malattia in grado di curare i pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto”, ha affermato Goldstein, che è anche vice cancelliere per gli affari sanitari presso l’UC Irvine. “Il peptide C6 si mostra promettente come terapia per questa dannosa malattia polmonare, dando speranza ai pazienti“.
Ad un modello murino consolidato, i ricercatori hanno somministrato ai topi il peptide C6 in modo clinicamente rilevante per sopprimere la malattia. Inoltre, hanno dimostrato che C6 inibisce Hv1 nei neutrofili umani – il tipo di cellula infiammatoria predominante che si accumula nei polmoni dei pazienti con ARDS – chiudendo le stesse vie di segnalazione infiammatoria, così come ha fatto nei topi. L‘assenza di apparenti effetti collaterali tossici nei topi suggerisce che il target Hv1 sarà tollerato negli esseri umani come approccio terapeutico all’ARDS e che C6 può anche essere utile nel trattamento di altre malattie infiammatorie.
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I ricercatori della UC Irvine hanno creato per la prima volta il nuovo peptide C6 nel 2018 e nel 2022 hanno scoperto che potrebbe diventare una terapia più potente quando si collegano insieme due dei peptidi.
I peptidi sono piccole catene di aminoacidi e negli ultimi anni stanno diventando sempre più utilizzati come farmaci. Costituiscono un sottoinsieme di farmaci chiamati biologici che si stanno dimostrando desiderabili per la scoperta di nuovi farmaci. Differiscono dalle proteine come gli anticorpi, che sono costituiti da catene di amminoacidi più lunghe e complesse.
Spiegano gli autori:
“La lesione polmonare acuta (ALI) e la sua forma più grave, la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), sono sequele comuni e pericolose per la vita nei pazienti con polmonite batterica o infezione da SARS-CoV-2. L’ALI/ARDS è definita come una malattia polmonare non cardiogena con insorgenza acuta caratterizzata da diffusi infiltrati polmonari bilaterali dovuti a infiammazione alveolare e disfunzione della barriera alveolo-capillare con conseguente edema polmonare con liquido ricco di proteine che compromette l’ossigenazione arteriosa.
Dopo cinquant’anni di sforzi, non ci sono farmaci modificanti la malattia per ALI/ARDS e la gestione rimane di supporto, in parte perché molti processi a valle sono disregolati man mano che la malattia progredisce portando a una fisiopatologia complessa e all’eterogeneità del paziente.
I neutrofili vengono reclutati nel polmone dalle chemochine infiammatorie dove rilasciano specie reattive dell’ossigeno (ROS), proteasi e citochine, che svolgono tutte un ruolo nell’uccidere i patogeni, ma sono anche dannose perché danneggiano la barriera alveolo-capillare permettendo al fluido ricco di proteine di accumularsi negli alveoli, impedendo lo scambio di gas. Infatti, nei pazienti con ALI/ARDS il grado di elevazione dei ROS nel liquido di lavaggio bronchioalveolare (BAL) e l’estensione della neutrofilia correlano rispettivamente con la gravità della malattia e con i tassi di mortalità.
Abbiamo isolato C6 progettando ~ 1 milione di peptidi unici basati sulle sequenze di 110 tossine del veleno naturale, esprimendo i peptidi sul fago e selezionando i peptidi basati sul legame del fago ad alta affinità con la proteina hHv1 immobilizzata e purificata. C6 inibisce hHv1 con un’affinità di equilibrio di 1,5 nM a 0 mV, legandosi con cooperatività positiva ai due sensori di tensione nel canale e mantenendoli nella conformazione verso il basso che favorisce la chiusura del canale”.
Goldstein ha affermato che i prossimi passi includono ulteriori studi su C6, derivati C6 e mimetici di piccole molecole che il suo team ha isolato per trattare le malattie infiammatorie dei polmoni e di altri tessuti, compresa la valutazione di quanto tempo il peptide rimane nel corpo e come viene eliminato.
Anche Benjamin Lopez dell’UCLA ha contribuito in modo cruciale alla progettazione e all’esecuzione degli esperimenti.
Fonte: iScience
