Sepsi: come può portare alla morte cellulare

Sepsi-Immagine Credito: Pixabay/CC0 Dominio pubblico-

La sepsi è una condizione pericolosa per la vita derivante dalla risposta eccessiva del corpo contro un’infezione, che lo porta a ferire i propri tessuti e organi. Il primo riferimento noto alla “sepsi” risale a più di 2.700 anni fa, quando il poeta greco Omero lo usò come un derivato della parola “sepo”, che significa “marcisco”.

Nonostante i notevoli miglioramenti nella comprensione dei meccanismi immunologici alla base della sepsi, rimane ancora una delle principali preoccupazioni mediche, che colpisce 750.000 persone negli Stati Uniti e quasi 50 milioni di persone in tutto il mondo ogni anno. La sepsi ha causato 11 milioni di morti in tutto il mondo nel 2017 ed è la condizione medica più costosa negli Stati Uniti, costando oltre decine di miliardi di dollari all’anno.

“Siamo ricercatori che studiano come determinati tipi di batteri interagiscono con le cellule durante le infezioni. Volevamo capire esattamente come una risposta immunitaria iperattiva può provocare effetti dannosi e persino letali come la sepsi. Nella nostra ricerca, recentemente pubblicata su Science Immunology, abbiamo scoperto le cellule e le molecole che potenzialmente scatenano la morte per sepsi”, spiega Hayley I. Muendlein, del Department of Immunology, Tufts University School of Medicine, Boston, MA 02111, USA.

TNF nell’autoimmunità e nella sepsi

La risposta del corpo all’infezione inizia quando le cellule immunitarie riconoscono i componenti del patogeno invasore. Queste cellule rilasciano quindi molecole come le citochine che aiutano a eliminare l’infezione. Le citochine sono un ampio gruppo di piccole proteine ​​che reclutano altre cellule immunitarie nel sito di infezione o lesione.

Sebbene le citochine svolgano un ruolo essenziale nella risposta immunitaria, una produzione eccessiva e incontrollata di citochine può portare a una pericolosa tempesta di citochine associata alla sepsi. Le tempeste di citochine sono state osservate per la prima volta nel contesto della malattia del trapianto contro l’ospite, derivanti da complicanze del trapianto. Possono verificarsi anche durante le infezioni virali, inclusa COVID-19. Questa risposta immunitaria incontrollata può portare a insufficienza multiorgano e morte.

Tra le centinaia di citochine esistenti, il fattore di necrosi tumorale o TNF, si erge come il più potente e il più studiato negli ultimi 50 anni.

Il fattore di necrosi tumorale deve il suo nome alla sua capacità di indurre le cellule tumorali a morire quando il sistema immunitario viene stimolato da un estratto batterico chiamato tossina di Coley, dal nome del ricercatore che lo identificò oltre un secolo fa. Questa tossina è stata successivamente riconosciuta come lipopolisaccaride o LPS, un componente della membrana esterna di alcuni tipi di batteri. LPS è il più forte innesco conosciuto del TNF, che, una volta in allerta, aiuta nel reclutamento di cellule immunitarie nel sito di infezione per eliminare i batteri invasori.

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In condizioni normali, TNF promuove processi benefici come la sopravvivenza cellulare e la rigenerazione dei tessuti . Tuttavia, la produzione di TNF deve essere strettamente regolata per evitare un’infiammazione prolungata e la continua proliferazione delle cellule immunitarie. La produzione incontrollata di TNF può portare allo sviluppo di artrite reumatoide e condizioni infiammatorie simili.

In condizioni di infezione, TNF deve anche essere strettamente regolato per prevenire danni eccessivi ai tessuti e agli organi causati dall’infiammazione e da una risposta immunitaria iperattiva. Quando TNF non viene controllato durante le infezioni, può portare alla sepsi. Per diversi decenni, gli studi sullo shock settico sono stati modellati studiando le risposte all’LPS batterico. In questo modello, LPS attiva alcune cellule immunitarie che innescano la produzione di citochine infiammatorie, in particolare TNF. Ciò porta quindi a un’eccessiva proliferazione, reclutamento e morte delle cellule immunitarie, con conseguenti danni ai tessuti e agli organi. Una risposta immunitaria troppo forte non è una buona cosa.

I ricercatori hanno dimostrato che il blocco dell’attività del TNF può trattare efficacemente numerose malattie autoimmuni, tra cui l’artrite reumatoide, l’artrite psoriasica e la malattia infiammatoria intestinale. L’uso dei bloccanti del TNF è notevolmente aumentato negli ultimi decenni, raggiungendo una dimensione di mercato di circa 40 miliardi di dollari.

Tuttavia, i bloccanti di TNF non hanno avuto successo nel prevenire la tempesta di citochine che può derivare da infezioni e sepsi da COVID-19. Ciò è in parte dovuto al fatto che il modo esatto in cui il TNF innesca i suoi effetti tossici sul corpo è ancora poco conosciuto nonostante anni di ricerca.

Come TNF può essere letale

Lo studio della sepsi potrebbe fornire alcuni indizi su come il TNF media il modo in cui il sistema immunitario risponde all’infezione. In condizioni infiammatorie acute come la sepsi, i bloccanti del TNF sono meno in grado di affrontare la sovrapproduzione di TNF. Tuttavia, studi sui topi mostrano che la neutralizzazione del TNF può prevenire la morte dell’animale a causa dell’LPS batterico. Sebbene i ricercatori non comprendano ancora il motivo di questa discrepanza, lo studio evidenzia la necessità di comprendere ulteriormente in che modo il TNF contribuisce alla sepsi.

È noto che le cellule del sangue prodotte nel midollo osseo, o cellule mieloidi, sono i principali produttori di TNF. “Quindi ci siamo chiesti se le cellule mieloidi mediassero anche la morte indotta da TNF. In primo luogo, abbiamo identificato quali particolari molecole potrebbero offrire protezione dalla morte indotta da TNF. Quando abbiamo iniettato nei topi una dose letale di TNF, abbiamo scoperto che i topi privi di TRIF o CD14, due proteine ​​tipicamente associate alle risposte immunitarie all’LPS batterico ma non al TNF, avevano una sopravvivenza migliorata. Questa scoperta è parallela al nostro lavoro precedente che identificava questi fattori come regolatori di un complesso proteico che controlla la morte cellulare e l’infiammazione in risposta all’LPS. Successivamente, volevamo capire quali cellule sono coinvolte nella morte indotta da TNF. Quando abbiamo iniettato una dose letale di TNF in topi privi delle due proteine ​​in due tipi specifici di cellule mieloidi, neutrofili e macrofagi, i topi avevano sintomi ridotti di sepsi e una migliore sopravvivenza. Questa scoperta posiziona i macrofagi e i neutrofili come i principali fattori scatenanti della morte mediata dal TNF nei topi.

I nostri risultati suggeriscono anche TRIF e CD14 come potenziali bersagli terapeutici per la sepsi, con la capacità di ridurre sia la morte cellulare che l’infiammazione.

Fonte:Science Immunology