Immagine, quando il sistema che trasporta le molecole attraverso i lunghi rami dei neuroni (rosa) si guasta, ne deriva lentamente il caos. Credito: Rockefeller University.

Tutte le malattie neurodegenerative hanno un filo conduttore: la comparsa di aggregati proteici nel cervello come placche beta-amiloide nella malattia di Alzheimer e aggregati alfa-sinucleina nel Parkinson. La causa principale di questo accumulo è difficile da individuare, ma gli scienziati della Rockefeller University hanno identificato un probabile colpevole che apre la strada allo sviluppo di nuovi trattamenti.

In due studi condotti su mosche e topi, i ricercatori hanno scoperto che il problema risiede nel sistema che trasporta i proteasomi, il meccanismo molecolare che scompone le proteine, in posizioni specifiche all’interno di una cellula.

“Questo è il primo studio a trovare un meccanismo attraverso il quale i proteasomi vengono spostati nelle terminazioni nervose per fare il loro lavoro”, afferma Hermann Steller, Professore alla Rockefeller. “Quando questo meccanismo viene interrotto, ci sono gravi conseguenze per la funzione e la sopravvivenza a lungo termine delle cellule nervose”.

I proteasomi sono prodotti nel corpo cellulare di un neurone e devono essere trasportati su lunghe distanze per raggiungere le terminazioni nervose in cui il neurone si collega con altre cellule, in alcuni casi un viaggio di più di un metro. Quando i proteasomi non riescono a raggiungere questi hub di comunicazione critici, la cellula va in tumulto.

“Invece di essere degradate, le proteine ​​danneggiate in questi siti rimangono abbastanza a lungo per interagire con altri partner di legame, formare aggregati e interrompere la funzione cellulare”, afferma Steller.  “Nel tempo, ciò provoca la degenerazione delle fibre nervose e, in definitiva, la morte cellulare”.

Quando Steller e il suo team hanno iniziato a studiare il sistema di trasporto del proteasoma nelle mosche della frutta, hanno identificato una proteina chiamata PI31, che svolge un ruolo cruciale nel caricare i proteasomi sui componenti cellulari che li traghettano intorno. Nella ricerca pubblicata su Developmental Cell, i ricercatori dimostrano che PI31 migliora il legame e promuove il movimento dei proteasomi con motori cellulari. Senza di essa, il trasporto è bloccato. Questo è il caso sia dei neuroni della mosca che del topo, suggerendo che il meccanismo di trasporto è comune tra molte specie.

Vedi anche, Identificato il tallone di Achille di diverse malattie neurodegenerative.

Scavando più a fondo in ciò che accade quando PI31 è difettosa, gli scienziati hanno lavorato con il laboratorio di Mary Beth Hatten per generare topi il cui gene PI31 era spento in due gruppi di cellule cerebrali con estensioni particolarmente lunghe. In una ricerca pubblicata negli Atti della National Academy of Sciences, hanno scoperto che senza PI31 i proteasomi non possono viaggiare, con conseguenti livelli di proteine ​​anormali sulla punta dei rami neuronali. Anche i neuroni carenti di PI31 sembravano peculiari, sia per quanto riguarda i loro rami che le loro sinapsi, le strutture in cui i rami di due neuroni si connettono.

“In particolare, questi cambiamenti strutturali sono diventati progressivamente più gravi con l’età”, afferma Steller. “L’inattivazione di PI31 in questi neuroni ricorda i gravi difetti comportamentali e anatomici che vediamo in alcune malattie neurodegenerative umane”.

Opportunità per la terapia

Esistono altri motivi per sospettare che i risultati di questo studio possano favorire un nuovo trattamento per le malattie neurodegenerative. Ad esempio, le mutazioni in un gene umano chiamato PARK15, che è fondamentale per l’attività di PI31, sono state identificate in una forma grave di malattia di Parkinson ad esordio precoce e le mutazioni nel gene PI31 stesso sono state collegate alla malattia di Alzheimer.

Steller e il suo team stanno ora lavorando per determinare se PI31, o molecole che influenzano la sua attività, possono essere bersagli farmacologici praticabili. Il fatto che il PI31 sembra essere coinvolta nelle prime fasi della degenerazione delle cellule nervose è particolarmente interessante, poiché potrebbe significare che i farmaci che bloccano questa proteina potrebbero potenzialmente arrestare il danno cerebrale nelle prime fasi del processo.

Per quanto riguarda ciò che provoca la degenerazione del cervello, Steller ritiene che la formazione di aggregati non sia probabilmente il meccanismo diretto della malattia, ma piuttosto un sintomo di problemi più grandi. “Il nostro lavoro suggerisce che la malattia inizia davvero con un difetto locale nei proteasomi, con conseguente fallimento del degrado delle proteine ​​che sono fondamentali per la funzione nervosa”, afferma il ricercatore. “Queste proteine ​​non digerite formano successivamente aggregati e attivano ulteriori vie di controllo dei danni. Ma alla fine, questi sistemi di eliminazione sono sopraffatti, il che provoca una progressione lenta, ma costante verso una malattia rilevabile”.

Steller e i suoi colleghi stanno ora studiando i modi per stimolare il percorso di trasporto per portare i proteasomi verso i rami distali – lavoro che ritengono possa avere un ampio impatto sul trattamento delle malattie neurodegenerative.

Fonte, Developmental Cell