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Semplici reagenti molecolari per il trattamento della malattia di Alzheimer

Immagine: panoramica di una strategia razionale per la progettazione di molecole aromatiche compatte con molteplici reattività contro fattori patologici trovati nel cervello affetto dalla malattia di Alzheimer e le serie chimiche studiate in questo lavoro. Credito: The Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST).

A volte i problemi più complessi hanno in realtà soluzioni molto semplici. Un gruppo di ricercatori sudcoreani ha riportato una strategia efficiente basata sul Redox ( Il potenziale di riduzione è una misura della tendenza di una specie chimica ad acquisire elettroni, cioè a essere ridotta) per incorporare molteplici funzioni in semplici reagenti molecolari contro i disturbi neurodegenerativi. Il team ha sviluppato reagenti molecolari aromatici redox-attivi con una semplice composizione strutturale in grado di colpire e modulare simultaneamente vari fattori patogeni in disturbi neurodegenerativi complessi come il morbo di Alzheimer.

La malattia di Alzheimer è uno dei disturbi neurodegenerativi più diffusi, che colpisce una persona su dieci di età superiore ai 65 anni. La demenza ad esordio precoce colpisce anche sempre più i giovani. Numerosi elementi patogeni come specie reattive dell’ossigeno, beta-amiloide e ioni metallici sono stati suggeriti come potenziali cause della malattia di Alzheimer. Ogni elemento può portare alla malattia di Alzheimer, ma le interazioni tra elementi possono anche aggravare le condizioni del paziente o interferire con le cure cliniche appropriate. Ad esempio, quando interagiscono con beta-amiloide, gli ioni metallici favoriscono l’aggregazione e l’accumulo di peptidi beta-amiloidi che possono indurre stress ossidativo e tossicità nel cervello e portare alla neurodegenerazione.

Poiché questi fattori patogeni della malattia di Alzheimer sono intrecciati, lo sviluppo di agenti terapeutici in grado di regolare simultaneamente la disomeostasi degli ioni metallici, l’agglutinazione beta-amiloide e le risposte allo stress ossidativo rimane una chiave per arrestare la progressione della malattia. Un gruppo di ricerca guidato dal Professor Mi Hee Lim del Dipartimento di Chimica del KAIST ha dimostrato la fattibilità del design molecolare basato su meccanismi e strutture per controllare la reattività chimica di una molecola verso i vari fattori patologici dell’Alzheimer sintonizzando le proprietà Redox della molecola.

Questo studio, presentato come “ACS Editors ‘Choice” nel numero del 6 maggio del Journal of American Chemical Society (JACS), è stato condotto in collaborazione con il gruppo del Professor Mu-Hyun Baik del KAIST e il gruppo del Professor Joo-Young Lee al Asan Medical Center.

Vedi anche: Alzheimer: nuovo composto riduce il numero delle placche amiloidi

La Professoressa Lim e i suoi collaboratori hanno progettato e generato razionalmente 10 molecole aromatiche compatte che presentano una gamma di potenziali redox adattando la distribuzione elettronica della porzione fenilica, fenilenica o piridilica a reattività imparziale redox-dipendenti rispetto ai molteplici fattori patogeni nella malattia di Alzheimer.
Durante gli studi biochimici e biofisici del team, questi reagenti molecolari progettati hanno mostrato reattività redox-dipendenti nei confronti di numerosi obiettivi desiderabili associati alla malattia di Alzheimer come radicali liberi, beta-amiloide libera da metallo e beta-amiloide legata a metallo. Ulteriori risultati meccanicistici hanno rivelato che le proprietà redox di questi reagenti molecolari progettati erano essenziali per la loro funzione. Il team ha dimostrato che questi reagenti si sono impegnati in reazioni ossidative con beta-amiloide senza metallo e legato al metallo e hanno portato a modifiche chimiche. È stato osservato che i prodotti di tali trasformazioni ossidative formano addotti covalenti con beta-amiloide e ne alterano l’aggregazione.
Inoltre, la somministrazione della molecola candidata più promettente ha attenuato in modo significativo la patologia amiloide nel cervello dei topi transgenici del morbo di Alzheimer e migliorato i loro difetti cognitivi.
Il Professor Lim ha dichiarato: “Questa strategia è semplice, economica e conveniente e il suo effetto è significativo. Siamo entusiasti di aiutare a promuovere l’avanzamento di nuovi agenti terapeutici per i disturbi neurodegenerativi, che possono migliorare la vita di così tanti pazienti “.

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