Immagine, a sinistra: le 23 coppie di cromosomi di cellule in cui funziona l’autofagia appaiono normali e in buona salute senza aberrazioni strutturali o numeriche (ogni colore rappresenta una coppia cromosomica unica). A destra: i cromosomi delle cellule in cui l’autofagia non funziona, rivelano sia aberrazioni strutturali che numeriche, con segmenti aggiunti, cancellati e / o scambiati tra i cromosomi, un segno distintivo del cancro. Clicca qui per un’immagine ad alta risoluzione. Credito: Istituto Salk.
La ricerca dell’ Istituto Salk mostra che il processo di riciclaggio cellulare, pensato per alimentare la crescita del cancro, può effettivamente prevenirlo.
Proprio come le punte in plastica proteggono le estremità dei lacci delle scarpe e impediscono loro di sfilacciarsi quando li leghiamo, le punte molecolari chiamate telomeri proteggono le estremità dei cromosomi e impediscono loro di fondersi quando le cellule dividono e duplicano continuamente il loro DNA.
La perdita di telomeri può portare al cancro.
Gli scienziati del Salk Institute che studiano il rapporto tra telomeri e cancro hanno fatto una scoperta sorprendente: un processo di riciclaggio cellulare chiamato autofagia – generalmente considerato un meccanismo di sopravvivenza del cancro- promuove in realtà la morte delle cellule, prevenendo così l’inizio dello sviluppo del cancro.
Il lavoro, apparso sulla rivista Nature il 23 gennaio 2019, rivela che l’autofagia è una via di soppressione tumorale completamente nuova e suggerisce che i trattamenti per bloccare il processo nel tentativo di frenare il cancro potrebbero involontariamente promuoverlo molto più rapidamente.
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“Questi risultati sono stati una sorpresa completa“, afferma Jan Karlseder, Professore nel laboratorio di biologia molecolare e cellulare del Salk e autore senior dell’articolo. “Ci sono molte vie di blocco che impediscono alle cellule di dividersi fuori controllo e diventare cancerose, ma non ci aspettavamo che l’autofagia fosse una di queste”.
Ogni volta che le cellule duplicano il loro DNA per dividersi e crescere, i loro telomeri diventano un po’ più brevi. Una volta che i telomeri diventano così brevi da non poter più proteggere efficacemente i cromosomi, le cellule ricevono un segnale per smettere di dividersi in modo permanente. Ma a volte, a causa di virus o altri fattori che causano il cancro, le cellule non ricevono il messaggio e continuano a dividersi. Con telomeri pericolosamente brevi o mancanti, le cellule entrano in uno stato di crisi, in cui i cromosomi non protetti possono fondersi e diventare disfunzionali – un segno distintivo di alcuni tumori.
Il team di Karlseder voleva capire meglio la crisi delle cellule- sia perché la crisi spesso provoca una morte cellulare diffusa che impedisce alle cellule precancerose di continuare a sviluppare un cancro completo, sia perché il meccanismo alla base di questa benefica morte cellulare non è stato ben compreso.
“Molti ricercatori hanno ipotizzato che la morte cellulare nello stato di crisi avvenga attraverso l’apoptosi, che insieme all’autofagia è uno dei due tipi di morte cellulare programmata“, afferma Joe Nassour, un postdoctoral fellow nel laboratorio di Karlseder e primo autore dell’articolo. “Ma nessuno stava facendo esperimenti per scoprire se era davvero così”.
Per indagare sulla crisi e sulla morte cellulare che tipicamente segue, Karlseder e Nassour hanno usato cellule umane sane per eseguire una serie di esperimenti in cui hanno confrontato le cellule normalmente in crescita con le cellule costrette alla crisi. Disabilitando vari geni limitanti la crescita (noti anche come geni soppressori del tumore), il gruppo ha permesso alle cellule di replicarsi e i loro telomeri si sono fatti sempre più brevi nel processo.
Per sapere quale tipo di morte cellulare era responsabile per il principale decesso nello stato di crisi, i ricercatori hanno esaminato i marcatori morfologici e biochimici sia dell’apoptosi che dell’autofagia. Sebbene entrambi i meccanismi fossero responsabili di un piccolo numero di cellule morte nelle cellule normalmente in crescita, l’autofagia era di gran lunga il meccanismo dominante di morte cellulare nel gruppo in crisi, dove morivano molte più cellule.
I ricercatori hanno poi esplorato cosa è successo quando hanno impedito l’autofagia nelle cellule in crisi. I risultati sono stati sorprendenti: senza la morte cellulare tramite l’autofagia , le cellule si sono replicate instancabilmente.
Inoltre, quando il team ha esaminato i cromosomi di queste cellule, sono risultati fusi e sfigurati, indicando che un grave danno al DNA del tipo osservato nelle cellule cancerose si stava verificando e rivelando l’autofagia come un importante meccanismo precoce di soppressione del cancro.
Infine, il team ha testato ciò che accadeva quando inducevano specifici tipi di danni al DNA nelle cellule normali, sia alle estremità dei cromosomi (attraverso la perdita dei telomeri) che alle regioni nel mezzo. Le cellule con perdita di telomeri hanno attivato l’autofagia, mentre le cellule con danni al DNA ad altre regioni cromosomiche hanno attivato l’apoptosi. Questo dimostra che l’apoptosi non è l’unico meccanismo per distruggere le cellule che possono essere precancerose a causa del danno al DNA e che esiste un diretto cross-talk tra telomeri e autofagia.
Il lavoro rivela che, piuttosto che essere un meccanismo che alimenta la crescita non autorizzata delle cellule cancerose (cannibalizzando altre cellule per riciclare le materie prime), l’autofagia è in realtà una salvaguardia contro tale crescita. Senza l’autofagia, le cellule che perdono altre misure di sicurezza, come i geni che sopprimono il tumore, avanzano verso uno stato di crisi di crescita incontrollata, danno al DNA dilagante – e spesso cancro. (Una volta che il cancro è iniziato, bloccare l’autofagia potrebbe essere ancora una valida strategia per “affamare” un tumore, come scoperto da uno studio del 2015 del Professor Salk Reuben Shaw , un coautore dell’articolo attuale).
Karlseder, che detiene il Donald e Darlene Shiley Chair, aggiunge: “…Non sapevamo che fosse possibile per le cellule sopravvivere alla crisi, non sapevamo che l’autofagia è coinvolta nella morte cellulare nello stato di crisi, certamente non sapevamo come l’autofagia prevenga l’accumulo di danni genetici. Queste scoperte aprono un campo di ricerca completamente nuovo che siamo desiderosi di perseguire “.
Successivamente i ricercatori hanno in programma di indagare più da vicino la suddivisione nei percorsi di morte cellulare in cui il danno alle estremità del cromosoma (telomeri) porta all’autofagia, mentre il danno ad altre parti dei cromosomi porta all’apoptosi.
Fonte, Salk Institute
