L’HIV, il virus che causa l’AIDS, ha una vita segreta. Sebbene la terapia antiretrovirale possa ridurne il numero, il virus può nascondersi ed evitare i trattamenti e la risposta immunitaria del corpo.
I ricercatori dell’UC Davis Health, insieme ai colleghi dell’UC San Francisco e dell’Università della Carolina del Nord a Chapel Hill, hanno scoperto che l’aumento della crotonilazione, un meccanismo epigenetico che regola l’espressione genica, potrebbe essere la chiave per far uscire l’HIV dal nascondiglio e renderlo suscettibile ai farmaci anti-HIV.
Lo studio è stato pubblicato sul The Journal of Clinical Investigation.
“Abbiamo lavorato su meccanismi che potrebbero essere utilizzati per interrompere la latenza dell’HIV “, ha affermato Satya Dandekar, Presidente del Dipartimento di Microbiologia e Immunologia della UC Davis e autore senior del documento. “L’obiettivo è quello di forzare il virus ad essere espresso in modo che sia visibile al sistema immunitario e possa essere preso di mira attraverso l’ immuno-terapia. Questo è il primo studio che identifica la crotonilazione dell’istone come driver per la trascrizione dell’HIV e la de-crotonilazione dell’istone come un marker epigenetico per il silenziamento dell’HIV “.
Mentre la scienza medica ha trasformato l’HIV / AIDS da una malattia mortale a una cronica, ci sono ancora milioni di persone che convivono con il virus. La capacità dell’HIV di rimanere dormiente, lo rende invisibili sia al sistema immunitario che ai trattamenti. I ricercatori hanno dedicato anni a decifrare i meccanismi che aiutano l’HIV a nascondersi e a trovare modi per invertire tale processo.
In questo studio, i ricercatori si sono concentrati sulla crotonilazione dell’istone, un meccanismo epigenetico che modifica le proteine che impacchettano il DNA, influenzando l’espressione genica.
“La crotonilazione dell’istone regola la latenza dell’HIV“, ha detto lo scienziato della UC Davis, Guochun Jiang, primo autore dell’articolo.
( Vedi anche:Uno studio suggerisce un modo nuovo per fermare l’ HIV).
Per comprendere meglio questo meccanismo, il team si è concentrato su un enzima chiamato ACSS2 che svolge un ruolo importante nel metabolismo degli acidi grassi nell’intestino. L’HIV è stato spesso associato a compromissione del metabolismo dei lipidi, rendendo l’ACSS2 un potenziale bersaglio promettente per la cura dell’HIV.
I ricercatori hanno studiato campioni di sangue periferico da pazienti con infezione da HIV e diversi modelli di cellule di latenza HIV. L’attivazione dell’enzima ACSS2 ha aumentato la varietà di trascrizione virale. I risultati dei campioni dei pazienti sono stati particolarmente incoraggianti.
“Abbiamo esaminato modelli cellulari ben caratterizzati di latenza dell’HIV e cellule immunitarie da pazienti HIV che erano stati sottoposti a terapia antiretrovirale e con carichi virali non rilevabili”, ha detto Dandekar. “In quei campioni, siamo stati in grado di interrompere il silenziamento dell’HIV inducendo la crotonilazione dell’istone”.
Per convalidare ulteriormente i risultati, i ricercatori hanno trattato i campioni con un inibitore ACSS2 che ha ridotto i livelli di virus rilevabili, evidenziando l’importante ruolo della decrotonilazione nella determinazione della latenza dell’HIV.
Uno dei risultati più interessanti dello studio è stato che l’aumento della crotonilazione dell’istone funziona sinergicamente con altre molecole note per la latenza anti-HIV, come l’agonista della proteina chinasi C PEP005 e il vorinostat dell’inibitore HDAC.
Dandekar ed i suoi colleghi stanno ora cercando altre molecole che attaccano la latenza virale per sviluppare una strategia complessiva di combinazione degli agenti terapeutici per forzare l’espressione dell’HIV.
“Stiamo cercando un’interruzione sinergica, combinando la crotonilazione dell’istone con altri meccanismi per riattivare l’HIV”, ha detto Dandekar. “Questa ricerca ci posiziona sullo schermo e sull’identificazione di piccole molecole, che possono essere ottimizzate per effettuare la modifica dell’HIV”.
