Immagine:Public Domain.
I ricercatori dell’Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD) in collaborazione con i riocercatori del Center for Genomic Regulation (CRG) hanno scoperto che RING1B è un gene critico per lo sviluppo del sarcoma di Ewing, un raro tipo di cancro dello sviliuppo che si presenta nelle ossa e tessuti molli.
Questa vulnerabilità epigenetica recentemente scoperta nelle cellule tumorali del sarcoma di Ewing apre la porta a nuove strategie terapeutiche.
Il sarcoma di Ewing è causato da una traslocazione cromosomica, dove il gene EWSR1 nel cromosoma 22 si fonde con il gene FLI1 nel cromosoma 11. La risultante proteina di fusione EWSR1-FLI1, che contiene il meccanismo di attivazione trascrizionale di EWSR1 e il dominio di legame del DNA di FLI1, è il principale driver della tumorigenesi.
Un nuovo studio pubblicato oggi su Science Advances descrive come la proteina di fusione oncogenica EWSR1-FLI1 viene diretta alle diverse parti del genoma da RING1B, consentendo a EWSR1-FLI1 di dirottare il programma trascrizionale delle cellule, trasformandole in cellule cancerose.
I ricercatori hanno scoperto che RING1B e EWSR1-FLI1 si localizzano nelle stesse regioni del genoma, dove RING1B è responsabile del reclutamento di EWSR1-FLI1. EWSR1-FLI1. Ma quando RING1B viene ridotto, EWSR1-FLI1 non può attivare i suoi geni bersaglio e trasformare una cellula da uno stato sano a uno canceroso, come dimostrato dalla ridotta crescita del tumore.
Gli inibitori epigenetici sono stati precedentemente proposti per il trattamento del sarcoma di Ewing e di altri tipi di tumori pediatrici come il neuroblastoma, il rabdomiosarcoma o il sarcoma sinoviale. Ulteriori ricerche potrebbero esplorare l’inibizione farmacologica di RING1B come terapia clinica per il trattamento del sarcoma di Ewing.
Vedi anche:Nuovo bersaglio farmacologico per il sarcoma di Ewing
“I nostri risultati offrono intuizioni sorprendenti sul meccanismo del sarcoma di Ewing, aiutandoci ad avvicinarci alla scoperta dell’inafferrabile cellula di origine di questo raro tipo di cancro“, afferma Luciano Di Croce, ricercatore presso il Center for Genomic Regulation e un degli autori dello studio. “Tutto quello che dobbiamo fare è cercare alti livelli di RING1B“.
“EWSR1-FLI1 rimane un obiettivo farmacologico impegnativo, quindi la comprensione delle sue dipendenze può offrire strategie alternative per disattivare il suo programma trascrizionale aberrante”, afferma Sara Sánchez-Molina, prima autrice dello studio e ricercatrice postdottorato presso l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu.
“I tumori di Ewing sono esempi paradigmatici di tumori dello sviluppo, dove il primo passo (genetico o epigenetico) si verifica durante lo sviluppo embrionale(gestazione) e, nella maggior parte dei sarcomi di Ewing, si sviluppa dopo la nascita durante fasi specifiche della crescita come la pubertà. Lo studio supporta il modello in cui le cellule staminali embrionali caratterizzate da alti livelli di RING1B sono in grado di sostenere il programma trascrizionale aberrante causato dalla proteina di fusione oncogena. Il sarcoma di Ewing si svilupperà se l’individuo nasce con cellule precursori che portano l’oncoproteina di fusione“, afferma Jaume Mora, Direttore scientifico del Centro per il cancro pediatrico di Barcellona-Institut de Recerca Sant Joan de Déu e Direttore dello studio.
