Scoperto un composto che rallenta la progressione della malattia di Huntington

Questi risultati sono particolarmente degni di nota perché il farmaco è stato ben tollerato dai partecipanti allo studio clinico di fase I per il diabete, condotto nel 2006, da una società biotech.

“Abbiamo un farmaco che è stato approvato dalla FDA per l’uso umano in uno studio clinico e non ha prodotto alcun effetto collaterale significativo. Ciò significa che ha un buon profilo di sicurezza e che potrà essere spostato in testing in pazienti di Huntington molto più rapidamente dei composti che non sono stati testati sull’uomo. La scoperta è molto importante poiché al momento non vi è alcun farmaco che può impedire la progressione di questa malattia devastante”.

La scoperta di La Spada, del potenziale farmaco per il trattamento della malattia di Huntington, arriva dopo più di un decennio di ricerca sulla patologia molecolare alla base del disturbo. Molto di questo lavoro è centrato sul malripiegamento delle proteine, un’alterazione nota come misfolded e responsabile chiave in HD e diverse altre malattie neurodegenerative.

In HD, una mutazione ereditaria dei geni huntingtina (htt) risulta in proteine htt ​​mal ripiegate che si accumulano in alcune cellule del sistema nervoso centrale, con conseguente progressivo deterioramento del controllo del movimento involontario, declino cognitivo e problemi psicologici. Circa 30.000 americani sono affetti da HD e oltre 200.000 sono a rischio di ereditare la malattia.

La Spada, anche Capo della Divisione di Genetica presso il Dipartimento di Pediatria UC San Diego School of Medicine, spera di avviare la sperimentazione clinica con KD3010, entro 18 mesi.

Nel corso degli anni, La Spada e il suo laboratorio hanno cercato di illuminare i passi cellulari innescati dal gene mutante htt, nella speranza di comprendere appieno come la mutazione del gene causa il progressivo crollo delle cellule nervose nel cervello HD.

In un importante risultato del 2006, La Spada e altri ricercatori, hanno dimostrato che il gene mutato htt interferisce con la funzione di PGC-1 alfa, una proteina regolatrice fondamentale per la creazione e il funzionamento dei mitocondri, la fabbrica di energia delle cellule. “Per interrompere questa funzione, il gene mutante htt riduce l’energia necessaria per la sopravvivenza di una cellula nervosa”, ha spiegato La Spada.

Nel 2012, il ricercatore ha ampliato il ruolo di PGC-1 alfa in HD, con la scoperta che il suo misfolding mina la capacità delle cellule cerebrali sane di degradare le molecole danneggiate. Questo porta ad un accumulo di proteine ​​mal ripiegate nelle cellule del sistema nervoso centrale, un segno distintivo della malattia di Huntington. Al contrario, ha trovato che l’aumento dell’espressione di PGC-1 alfa nei topi HD, ha praticamente eliminato le proteine ​​mal ripiegate e salvato da malattie neurologiche e neurodegenerative, i topi..

Nel suo ultimo studio, La Spada ha approfondito la ridotta attività di PGC-1 alfa valutando alcuni fattori di trascrizione chiave. La Spada e colleghi hanno notato che uno di questi fattori, PPARδ, fisicamente interagisce con la proteina htt nel cervello dei topi HD e la sua funzione è notevolmente compromessa nelle cellule nervose HD.

PPARδ era già stato ampiamente studiato nel muscolo scheletrico, dove aumenta l’attività fisica. “Abbiamo scoperto che PPARδ era sovraespresso nel cervello e abbiamo cominciato a sospettare che questo recettore poteva essere importante per la funzione cerebrale”, ha detto La Spada.

I ricercatori hanno allevato topi con la versione mutante di PPARδ disattivato, riducendo in tal modo la produzione di energia e la degradazione di proteine ​​mal ripiegate nelle cellule nervose. ” I topi hanno sviluppato sintomi molto gravi della malattia di Huntington”, ha detto La Spada.”Questo ci ha dimostrato che PPARδ era necessario affinchè i neuroni potessero svolgere le loro funzioni in maniera ottimale”.

Nello stesso periodo, La Spada è venuto a conoscenza di un farmaco – KD3010 – sviluppato un decennio prima e testato in studi sul diabete, che aumentava l’attività di PPARδ. L’anno scorso, il team di La Spada ha sintetizzato il composto ed ha cominciato a testarlo sui topi HD.” Abbiamo osservato miglioramenti significativi in ​​termini di neurodegenerazione, nei topi trattati con il composto”, ha detto il ricercatore. ” E inoltre, la loro vita si è estesa del 16 per cento”.

A livello cellulare, il farmaco ha migliorato la produzione di energia mitocondriale e inibito la produzione di proteine ​​mal ripiegate. Dal momento che le proteine ​​mal ripiegate sono alla base anche del morbo del Alzheimer, di Parkinson e altre patologie neurodegenerative, La Spada si augura che, in caso di successo in HD, il composto possa anche essere testato in altre malattie neurologiche correlate.

Fonte: http://health.ucsd.edu/news/releases/Pages/2015-12-07-compound-holds-promise-in-huntingtons.aspx