Gli scienziati dell’University of North Carolina, del Lineberger Comprehensive Cancer Center, hanno scoperto una tecnica per rendere le cellule cancerose del cancro del pancreas dipendenti da una sola fonte di energia e poi farle morire di fame: una scoperta che ha portato a studi clinici di una nuova strategia terapeutica per uno dei tumori più letali .
Pubblicato sulla rivista Nature Medicine, i ricercatori della UNC Lineberger e altre istituzioni collaboratrici riportano risultati promettenti dai primi studi di laboratorio su una strategia di trattamento che costringe il cancro del pancreas a fare affidamento su un tipo di produzione di energia chiamata autofagia, noto anche come “self-eating”, in cui le cellule riciclano le proprie parti per l’energia. I loro studi preclinici hanno dimostrato il vantaggio di combinare un trattamento che costringe le cellule a fare affidamento sull’autofagia, con un altro composto che può bloccare indirettamente quello stesso percorso energetico una volta che dipendono da esso.
Sulla base di questi risultati, i ricercatori dell’Anderson Cancer Center dell’Università del Texas stanno pianificando una sperimentazione clinica di due farmaci per testare questa strategia nei pazienti affetti da cancro al pancreas. Il progetto è supportato da una doppia sovvenzione da parte del Pancreatic Cancer Action Network (PanCAN). Risultati simili da ricercatori del Huntsman Cancer Institute, pubblicati contemporaneamente in un articolo pubblicato in Nature Medicine, hanno portato anche a studi clinici.
“L’autofagia è un processo attraverso il quale le cellule cancerogene riciclano i materiali, piuttosto che eliminarli e li riutilizzano come fonte di sostanze nutritive”, hanno affermato Channing Der, UNC Lineberger, Sarah Graham Kenan Professor of Pharmacology presso UNC School of Medicine. “Quello che abbiamo scoperto è che se paralizzi il percorso più significativo per la glicolisi energetica – la cellula cancerogena inizia davvero a soffrire, e aumenta l’autofagia. Abbiamo trovato un modo per rendere il cancro del pancreas più dipendenti dall’autofagia, e di conseguenza, più sensibile a un inibitore dell’autofagia“.
Il cancro del pancreas è uno dei tumori più mortali, con solo l’8,5% dei pazienti negli Stati Uniti che vivono cinque anni dopo la diagnosi, secondo il National Cancer Institute. I ricercatori hanno scoperto che una mutazione nel gene KRAS è un fattore critico di questo cancro, ma i trattamenti che hanno direttamente come bersaglio gli effetti del gene mutato sono rimasti elusivi. Trovare modi per interrompere la fonte di energia questo tumore è una delle principali indicazioni per la ricerca sul cancro del pancreas.
In precedenza, i ricercatori hanno scoperto che l’autofagia è aumentata nei tumori pancreatici con la mutazione KRAS. Ciò ha portato a prove per testare l’uso del composto idrossiclorochina, che può indirettamente bloccare l’autofagia. Ma Der ha riferito che il farmaco da solo ha avuto un’efficacia limitata, ed è possibile che le cellule tumorali possano adattarsi all’uso di altre fonti energetiche.
“Le cellule tumorali hanno molte opzioni per l’energia, ne conosciamo almeno quattro o cinque”, ha detto Der. “E quindi se ne elimini una, la cellula cancerogena può adattarsi e dire ‘OK, non è un problema, aumenterò le altre fonti’. Ecco perché riteniamo che le cellule del cancro del pancreas non fossero particolarmente sensibili all’idrossiclorochina da sola: possono adattarsi e trovare altri modi per ottenere più energia “.
I ricercatori vogliono rendere più efficaci gli inibitori dell’autofagia. Nei loro studi di laboratorio su topi e cellule umane pubblicati su Nature Medicine, il team di Der ha scoperto che il blocco del gene KRAS aumentava in realtà la dipendenza dall’autofagia. Quando hanno combinato un composto progettato per bloccare i segnali a valle del gene KRAS con il composto che può indirettamente bloccare l’autofagia, hanno notato una maggiore efficacia rispetto a uno dei due farmaci usati da soli.
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“Se si utilizza un farmaco per bloccare un percorso RAS chiave, sostanzialmente si paralizza la capacità delle cellule tumorali di utilizzare altre fonti energetiche“, ha detto Der. “La combinazione di questo farmaco con un inibitore dell’autofagia, l’idrossiclorochina, è molto più efficace“.
I ricercatori hanno anche scoperto perché la combinazione è sinergica: i segnali di blocco a valle di KRAS sembrano compromettere altri processi di produzione di energia, come la glicolisi, costringendo le cellule a fare affidamento sul riciclaggio o il “self-eating” associato all’autofagia.
“È sempre bello capire perché una terapia funziona perché possiamo migliorarla”, ha detto il ricercatore.
Kirsten Bryant della UNC Lineberger Professore assistente di ricerca e primo autore dello studio, ha dichiarato che rimangono altre domande a cui rispondere. Sono necessari studi clinici per determinare se il trattamento è tollerato ed efficace per i pazienti. Ha sottolineato un cauto ottimismo riguardo ai risultati, ma ha aggiunto che è stata rincuorata dal fatto che un secondo gruppo di ricerca abbia fatto una scoperta simile, specialmente quando la riproducibilità delle scoperte scientifiche può essere difficile.
Bryant ha iniziato il suo lavoro dopo aver perso suo padre a causa del cancro del pancreas. Aveva esaurito i trattamenti attuali e non aveva altre opzioni. Ha iniziato la ricerca di altre opzioni ed è stata felice di lavorare a un progetto che potrebbe aiutare i pazienti in futuro.
“Questo studio non può curare il cancro del pancreas, ma è un altro passo verso più opzioni di trattamento”, ha detto Bryant. “Continuerò a migliorare questa combinazione per un uso futuro e la ricerca di altre strategie di trattamento che potrebbero avvantaggiare i pazienti affetti da cancro al pancreas”.
Fonte, Nature
