Gli scienziati del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), hanno segnalato una scoperta che sperano porterà allo sviluppo di un nuovo potente modo di trattare una forma aggressiva di cancro al seno.
Il sottotipo di cancro al seno in questione viene comunemente chiamato “HER2-positivo”; è un sottoinsieme della malattia che colpisce circa una paziente su quattro ed è caratterizzato dalla iperespressione di una proteina di segnalazione chiamata HER2. Il farmaco blockbuster di Herceptin è un trattamento di scelta per molte donne con carcinoma mammario HER2-positivo, ma nella maggior parte dei casi, la resistenza al trattamento si sviluppa dopo pochi anni. La prognosi per i pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo è peggiore rispetto a quella di pazienti con altri sottotipi di cancro al seno.
In un documento che appare oggi online su Nature Chemical Biology, un team guidato dal Professor Nicholas CSHL Tonks, segnala di aver trovato un mezzo di inibizione di un’altra proteina, chiamata PTP1B, la cui espressione è anche sovraregolata in HER2-positivo cancro al seno. PTP1B ha dimostrato di giocare un ruolo critico nello sviluppo di tumori in cui la segnalazione HER2 è aberrante. Nei topi modelli di carcinoma mammario HER2-positivo, trattati con un inibitore PTP1B chiamato MSI-1436 (chiamato anche trodusquemine), Tonks e colleghi hanno inibito la segnalazione da proteine HER2.
“Il risultato è stato un’ ampia inibizione della crescita tumorale e la prevenzione delle metastasi al polmone nei modelli HER2-positivi di cancro al seno, animali “, osserva Navasona Krishnan, Ph.D., un ricercatore post-dottorato del laboratorio di Tonks che ha eseguito molti degli esperimenti ed è autore principale del documento che riporta i risultati dello studio. Il Dr. Tonks ha scoperto PTP1B circa 25 anni fa. Si tratta di un enzima – uno in un “superfamiglia” di 105 cd proteina tirosina fosfatasi (PTP) – che svolgono il compito essenziale di rimozione dei gruppi fosfato da amminoacidi chiamati tirosine, in altre proteine. Aggiunta e rimozione di gruppi fosfato è uno dei mezzi con cui i segnali vengono inviati tra le proteine. PTP1B per molti anni è stato un obiettivo di interesse tra gli sviluppatori di farmaci.E’ ben noto per essere un regolatore negativo di insulina – un antagonista di segnalazione dell’insulina – e di segnalazione dalla leptina, l’ormone che aiuta a regolare l’appetito. I farmaci che possono bloccare o inibire l’azione di PTP1B hanno un grande potenziale nel controllo del diabete e obesità. Eppure le proprietà della molecola hanno ostacolato il potenziale sviluppo di farmaci inibitori. La nuova ricerca di Tonks e collaboratori rivela soprattutto un sito di legame alternativo, chiamato sito allosterico, che non presenta difficoltà biochimiche che il sito di legame attivo, o “catalitico” presenta. Questo sito allosterico è un obiettivo di nuovi farmaci trodusquemine, che è un inibitore selettivo e non competitivo della proteina dell’enzima tirosina fosfatasi 1B (PTB1B), candidati. Entro la fine dell’anno sarà avviata la la sperimentazione umana del farmaco, grazie ad una collaborazione di CSHL e North Shore-Long Island Jewish Hospital.
