I ricercatori hanno scoperto come il cancro al seno HER2 positivo diventa farmaco resistente ed hanno individuato un modo per evitare questa resistenza.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Cell Reports,rivela una nuova terapia di combinazione tra Lapatinib, farmaco comunemente usato e un farmaco sperimentale, un inibitore BET bromodomain, il cui ruolo è quello di interrompere l’attività d alcun geni.
Gli inbitori BET bromodomain hanno dimostrato di ridurre la resistenza a Lapatinib in linee cellulari di cancro al seno umano HER2 positivo. ” Le terapie di combinazione sono attualmente in fase di sperimentazione in diversi modelli murini di cancro al seno”, spiega l’autore dello studio Gary Johnson, PhD. Circa il 15/20% delle diagnosi di cancro al seno, appartengono al tipo HER2 positivo. la terapia standard funziona bene solo in un terzo delle pazienti con questo tipo di cancro, mentre la farmaco resistenza si sviluppa nella maggior parte dei casi.
La farmaco resistenza è un problema tipico dei trattamenti che colpiscono le chinasi, proteine specifiche che sono essenziali per le attività cellulari come il movimento e la divisione e che guidano anche la crescita dei tumori. Lapatinib funziona bloccando HER2, ma le cellule tumorali utilizzano altre chinasi per aggirare questo blocco. I ricercatori, tra cui Tim Stuhlmiller, primo autore dell’articolo, hanno cercato di determinare l’attività delle chinasi in un gruppo di cellule, per valutare cosa succede quando le cellule tumorali HER2 positive vengono trattate con Lapatinib.
Ogni linea cellulare ha sviluppato resistenza al farmaco, ma il modo in cui questa resistenza si è sviluppata, è sorprendente. Stuhlmiller spiega: ” E’ stato incredibile. Abbiamo trovato una massiccia up-regolazione di molte chinasi diverse che riattivano la principale via di segnalazione di HER2. Inoltre abbiamo scoperto che quasi il 20% dell’intero profilo di espressione genica delle cellule era disregolato quando le abbiamo trattate con Lapatinib”. I risultati della sperimentazione suggeriscono che c’è una varietà di modi in cui le cellule tumorali HER2 positive possono reagire e superare il blocco HER2. Il coinvolgimento di un numero elevato di diverse chinasi rappresenta un problema per i ricercatori che cercano di sviluppare forme efficaci di trattamento.
” A causa di problemi di tossicità, non si potevano inibire tutte queste chinasi che potenzialmente aiutano le cellule tumorali a fronteggiare il blocco HER2. Più farmaci si utilizzano, più si sviluppa una tossicità che le pazienti non sarebbero in grado di tollerare”. I ricercatori hanno tuttavia, scoperto un farmaco completamente diverso il cui utilizzo potrebbe impedire la risposta delle chinasi a Lapatinib. Gli inibitori BET bromodomain appartengono ad una nuova classe di farmaci che colpiscono le proteine coinvolte nella trascrizione genica – un processo che porta alla creazione di enzimi quali le chinasi.
I ricercatori hanno testato una serie di farmaci BET bromodomain, tra cui un farmaco in via di sperimentazione per il trattamento della leucemia. Durante questi test, essi hanno scoperto che il farmaco ha interrotto la trascrizione genica di molte delle chinasi coinvolte nella resistenza. Quando un inibitore BET bromodomain è stato combinato con lapatinib, non solo HER2 è stato bloccato, ma la massiccia risposta delle chinasi che era stata precedentemente osservata, non si è verificata, causando la morte delle cellule tumorali.
I ricercatori stanno ora tentando di replicare questi risultati in modelli animali di tumore al seno HER2-positivo. Inoltre, il team sta studiando gli effetti dei BET bromodomain inibitori su altre forme di cancro al seno tra cui il cancro al seno triplo negativo che è notoriamente difficile da trattare.
“Crediamo che i farmaci epigenetici che mirano gli enzimi, saranno la chiave per prevenire la resistenza, rendendo così l’azione degli inibitori delle chinasi, efficace”, concludono gli autori. “Con almeno quattro inibitori BET bromodomain negli studi clinici, la sperimentazione di un inibitore BET bromodomain per bloccare risposte adattative indotte con inibitori delle chinasi, è una possibilità”.
Fonte:Inhibition of lapatinib-induced kinome reprogramming in ERBB2-positive breast cancer by targeting BET family bromodomains, Gary L. Johnson, et al., Cell Reports
